興奮性毒性

(ALS) 的個體，其運動神經元因特殊的鈣離子濃度異常暴增而走向凋亡。這些易受損的運動神經元處理鈣離子的緩衝能力較差，使細胞的粒線體經常暴露於高風險的鈣壓力下。在正常情況下，神經傳遞物質開啟通道讓鈣離子進入後，會由興奮性胺基酸轉運蛋白 (EAAT1與EAAT2) 迅速清理多餘的麩胺酸，維持鈣離子平衡。但在ALS病理狀態下，防禦系統會發生連鎖崩潰：1.受體故障： 導致鈣離子大舉湧入，重創粒線體。2. 毒素反撲： 受損粒線體釋放活性氧類 (ROS) 將負責九成以上回收工作的EAAT2功能癱瘓。3. 惡性循環： 進而導致的麩胺酸堆積，迫使更多鈣離子進入細胞。這種由鈣離子失控引發的惡性循環，是ALS患者運動神經元具有致命"選擇性易受損性"的核心原因。此資訊摘自研究人員Jaiswal等人於2009年發表的研究報告。]]

興奮性毒性（）指的是原本必要且安全的神經傳遞物質（例如麩胺酸）達到病理性高濃度時，會導致細胞表面受體受到過度刺激，進而造成神經細胞受損或是死亡。例如，當（如NMDA受體或是）接觸到過高濃度的興奮性神經傳遞物質麩胺酸時，便可能隨之發生嚴重的神經元損傷。多種不同的機制都可能導致細胞外麩胺酸濃度增加，例如 (EAATs) 的攝取量減少、神經細胞突觸過度活躍，或是由不同類型的神經細胞異常釋放。過量的麩胺酸會使高濃度的鈣離子（Ca2+）進入細胞內。鈣離子湧入細胞後，會活化許多酶，包括磷脂酶、核酸內切酶，以及如鈣蛋白酶之類的蛋白酶。這些酶會進而破壞細胞結構，例如細胞骨架的成分、細胞膜和DNA。在生物體等演化出的複雜適應系統中，必須理解其機制極少（如果有的話）是簡單而直接的。例如，亞毒性劑量的（NMDA）可阻斷麩胺酸毒性並促進神經元存活。除異常高的神經傳遞物質濃度外，細胞外鉀離子濃度的升高、酸化和其他機制也可能促使興奮性毒性出現。

興奮性毒性可能參與癌症、脊髓損傷、中風、創傷性腦損傷、聽力減退（透過過度暴露於噪音或耳毒性），以及中樞神經系統的神經退化性疾病，例如多發性硬化症、阿茲海默症、肌萎縮性脊髓側索硬化症 (ALS)、帕金森氏症、酒精中毒、酒精戒斷症候群或是，特別是過於快速的苯二氮䓬類藥物戒斷症候群，以及亨丁頓舞蹈症病理過程。另一種會導致神經元周圍麩胺酸濃度過高的常見狀況是低血糖。血糖是清除NMDA受體和AMPA受體位點中麩胺酸的主要能量來源。在興奮性毒性期間，應給予患者含5%葡萄糖液體的靜脈滴注，以避免麩胺酸危險地積聚。當無法進行此種葡萄糖滴注時，則經口服給予高劑量的果糖。針對興奮性毒性休克的急性階段，目前的臨床治療策略是在此關鍵時期併用NMDA受體拮抗劑，以阻斷過量的鈣離子持續湧入細胞，進而減緩神經元的進一步損傷。應避免患者脫水，因為這也會增加突觸間隙中的麩胺酸濃度，且癲癇重積狀態也可能由突觸間神經元周圍麩胺酸的積聚所引發。

歷史
麩胺酸對中樞神經系統的有害影響最早由日本科學家於1954年觀察到，他指出直接施用麩胺酸會引發癲癇發作，然而這份報告在好幾年間並未受到重視。英國的神經科學與眼科學研究學者大衛·R·盧卡斯（David R. Lucas）與合作研究員J·P·紐豪斯（J. P. Newhouse）在注意到"人類單次靜脈注射 [20–30克的麩胺酸鈉] ... 並未造成永久性的不良影響"後，於1957年觀察到以一種被描述為"略低於致死量"的皮下注射劑量，會將新生視網膜內層的神經元摧毀。在美國喬治·華盛頓大學醫院任教的約翰·奧爾尼於1969年發現，這種現象並不侷限於視網膜，而會發生在整個大腦中，並據此創造"興奮性毒性"（excitotoxicity）一字。他進一步證實，神經損傷僅發生在具有麩胺酸受體的突觸後區域，而負責釋放訊號的突觸前軸突末梢則不受影響。此外，麩胺酸促效劑的神經毒性與其活化麩胺酸受體的效率成正比，而使用麩胺酸拮抗劑則能阻斷這種神經毒性。

德國醫生及神經科學家與其同事於2002年發現興奮性毒性是由位於突觸接觸區外的NMDA受體活化所引起。有毒的突觸外NMDA受體信號傳遞的分子基礎於2020年被揭示，當時希爾瑪·巴丁及其同事描述一個由和組成的死亡信號複合物。使用NMDAR/TRPM4界面抑制劑阻斷該複合物，可使突觸外NMDA受體失去毒性。

病理生理學
興奮性毒性可由體內產生的物質（內源性興奮性毒素）引起。麩胺酸是大腦中興奮性毒素的一個典型例子，它也是哺乳動物中樞神經系統中主要的興奮性神經傳遞物質。在正常情況下，突觸間隙中的麩胺酸濃度可增加至1毫莫耳/升，並在數毫秒內迅速降低。當突觸間隙周圍的麩胺酸濃度無法降低，或甚至達到更高水平時，神經元會透過一種稱為細胞凋亡的過程自我毀滅。

這種病理現象也可能發生在大腦損傷和脊髓損傷之後。病變位點受損的神經細胞在脊髓損傷後的幾分鐘內，會將麩胺酸溢出到細胞外空間，此時麩胺酸可刺激突觸前麩胺酸受體，進而增強額外麩胺酸的釋放。腦創傷或中風可能導致缺血，即血流量減少至不足的水平。麩胺酸和天門冬胺酸在缺血後會在細胞外液中蓄積，導致細胞死亡，且缺氧和葡萄糖缺乏會加劇這種情況。由缺血引起並涉及興奮性毒性的生化連鎖反應稱為。由於缺血和麩胺酸受體活化所導致的事件，腦損傷患者可能會被誘導進入深度藥物誘導昏迷，以降低大腦的代謝率（及其對氧氣和葡萄糖的需求），並節省能量用於主動清除麩胺酸。（誘導昏迷的主要目的是降低顱內壓，而非大腦代謝。）。

細胞外麩胺酸水平增加會導致髓鞘和寡突膠質細胞上對Ca2+具通透性的NMDA受體活化，使寡突膠質細胞容易受到Ca2+湧入及隨後的興奮性毒性影響.細胞質中過量鈣造成的破壞性結果之一，是透過活化後的胱天蛋白酶處理程序，啟動細胞凋亡。這種嚴重的細胞能量枯竭現象，被認為是導致腦部代謝功能異常的核心因素之一，並在臨床研究中被發現與憂鬱症的發病機制具有顯著關聯。

腦創傷導致的ATP產量不足會消除某些離子的電化學梯度。麩胺酸轉運體需要維持這些離子梯度才能從細胞外空間清除麩胺酸。離子梯度喪失後不僅導致麩胺酸攝取停止，還導致轉運體的反向運作。神經元和星形膠質細胞上的鈉-麩胺酸轉運體可反轉其麩胺酸轉運，並開始分泌足以誘導興奮性毒性濃度的麩胺酸。而導致麩胺酸的積聚以及隨後對麩胺酸受體的破壞性活化。

鈣離子湧入在分子層面上並非誘導興奮性毒性細胞凋亡的唯一因素。最近有研究注意到，由麩胺酸暴露或缺氧/缺血條件引發的突觸外NMDA受體活化，會啟動關閉機制，進而導致粒線體膜電位喪失和細胞凋亡。另一方面，突觸內NMDA受體的活化僅啟動CREB路徑，進而活化腦源性神經營養因子（BDNF），而不啟動細胞凋亡。

外源性興奮性毒素
興奮性毒素是指同樣作用於突觸後細胞，但通常不存在於體內的神經毒素。這些毒素可能透過傷口、攝取食物、空氣擴散等方式從環境進入生物體內。常見的興奮性毒素有麩胺酸類似物，它們在AMPA和NMDA等受體處模仿麩胺酸的作用。

BMAA
β-甲胺基-L-丙胺酸 (BMAA) 與神經退化性疾病的關聯，最早源於對關島查莫羅人的一項醫學調查。第二次世界大戰結束後，科學家發現當地居民患有一種特殊的混合型神經退化疾病，稱為 (ALS/PDC)，其發病率竟然高出全球平均值百倍以上。研究人員經過長年的生態追蹤，終於解開這場致命疾病背後的"生物放大作用"鏈條：
*生存在蘇鐵植物變態根中的藍菌門（藍綠藻）會產生BMAA。
*蘇鐵種子吸收這些毒素，而當地的狐蝠因為長期食用蘇鐵種子，導致BMAA在其脂肪組織中有極高濃度的累積。
*查莫羅人視狐蝠為美味的傳統節慶佳餚，在食用狐蝠的過程中攝入大量的BMAA。

這項發現震驚科學界，因為它揭示環境毒素如何透過複雜的食物鏈層層富集，最終誘發嚴重的神經病理特徵。雖然狐蝠如今已瀕臨滅絕，且當地飲食習慣已改變，使得發病率大幅下降，但這段歷史已讓BMAA成為研究ALS與阿茲海默症等疾病時，不可忽視的環境因素。

BMAA在自然界中的源頭是廣泛分佈的藍綠藻，這種藻類在面臨氮壓力時，會透過複雜的生化反應產生BMAA。

研究顯示興奮性毒性似乎是BMAA的主要作用模式。它能充當麩胺酸促效劑來活化AMPA和NMDA受體，即使在10微莫耳/升的相對低濃度下，也會對細胞造成損害，隨後引發不受控制的Ca2+湧入，進而導致上述的病理生理過程。MK-801等NMDA受體拮抗劑能夠有效阻斷BMAA的作用，進一步證實BMAA具有興奮性毒素的特性。。

雖然相當一部分關於BMAA毒性的研究是在囓齒動物身上進行，但2016年發表的一項針對加勒比海聖克里斯多福島綠猴的研究帶來新發現。這些對apoE4 (APOE-ε4) 等位基因呈純合子的猴子（該基因型在人類中是阿茲海默症的已知危險因子），在經口給予BMAA後，大腦中出現阿茲海默症的典型組織病理特徵，包括β澱粉樣蛋白斑塊和神經纖維纏結的蓄積。相對地，試驗中餵食較低劑量BMAA的受試猴，其上述病理特徵也出現相關性的減輕。這項研究證明BMAA作為一種環境毒素，可透過基因與環境的交互作用引發神經退化性疾病。然而雖然在已故 ALS/PDC患者的腦組織中檢測到BMAA，但要將人類的神經退化性病理確切歸因於BMAA，仍需要更深入的研究與實證支持。

參見
*麩胺酸
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*NMDA受體拮抗劑
*1,4-二氫吡啶

參見
延伸閱讀
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