基因表达调控

基因表达调控（，亦称基因调控）是细胞一系列可以增加或减少特定基因产物（蛋白质或RNA）生成的机制。基因表达的任何步骤都可以进行调节。细胞可以视情况通过基因调控表达蛋白质，从而增加生物体适应环境的能力。在多细胞生物中，基因调控驱动胚胎的细胞分化和形态发生，使同一基因组产生具有不同表达谱的细胞类型，这也是演化发育生物学的核心议题。

1951年，芭芭拉·麦克林托克在玉米种皮颜色形成中发现激活子（Ac）和解离子（Ds）两个遗传位点之间的相互作用。1961年，弗朗索瓦·雅各布和雅克·莫诺发现了乳糖操纵子（lac operon），这是第一个被鉴定的基因调控系统，表明大肠杆菌仅在乳糖存在且葡萄糖缺失时表达乳糖代谢酶。

调控的阶段
基因表达的几乎任何步骤都可以受到调控，从信号转导到转录再到蛋白质的翻译后修饰。以下是被调控的主要阶段，其中转录起始是最广泛的调控点：

• 信号转导
• 染色质重塑与染色质结构域
• 转录
• 转录后修饰
• RNA转运
• 翻译
• 信使RNA降解
• 翻译后修饰

DNA修饰
染色质结构
在真核生物中，大段DNA的可及性取决于其染色质结构。组蛋白八聚体复合体与缠绕在其上的DNA共同构成核小体；核小体的包装密度决定了DNA的超螺旋程度，进而影响转录频率。磷酸化等修饰可以临时改变染色质结构，而甲基化等修饰则导致较持久的变化。

DNA甲基化
DNA甲基化是常见的基因沉默方式。甲基转移酶通常在CpG二核苷酸序列（密集聚类时称为CpG岛）的胞嘧啶上添加甲基。异常甲基化模式被认为与肿瘤发生有关。

组蛋白乙酰化
组蛋白乙酰转移酶（HATs）可使DNA从组蛋白复合体上解离，从而允许转录进行；组蛋白去乙酰化酶（HDACs）则逆转此过程。DNA甲基化和组蛋白去乙酰化通常协同作用，使DNA包装更密集，降低基因表达。

转录调控
转录调控是基因表达最关键的调控步骤。RNA聚合酶对基因的转录可通过多种机制被调控：

• 特异性因子（如σ因子）改变RNA聚合酶对特定启动子的亲和力。
• 阻遏蛋白结合到操纵基因上，阻碍RNA聚合酶沿DNA前进。
• 激活子通过增强RNA聚合酶与启动子之间的相互作用来促进转录。
• 增强子是DNA上的结合位点，激活子与之结合后使DNA环化，将特定启动子带到转录起始复合体。
• 沉默子是DNA上的区域，被特定转录因子结合后可沉默基因表达。

原核生物中经典的调控模型是乳糖操纵子：当环境中有乳糖且无葡萄糖时，乳糖抑制阻遏蛋白，使RNA聚合酶能够结合启动子并转录乳糖代谢酶基因。

RNA调控
RNA是基因活性的重要调控因子，主要通过微RNA（miRNA）、反义RNA和长链非编码RNA（lncRNA）发挥作用。

miRNA通过与信使RNA的3′非翻译区（3′-UTR）上的miRNA响应元件结合，抑制翻译或直接促使转录本降解。据估计，人类蛋白质编码基因中有超过60%受到miRNA的选择性压力。

lncRNA在基因组中被广泛转录，估计数量在16,000至100,000条之间。它们定位于染色质并与蛋白质相互作用，在神经退行性疾病（如帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病）和肺癌中发挥重要作用，是潜在的生物标志物和药物靶点。

翻译调控
翻译的起始阶段是主要的调控点。mRNA的二级结构、反义RNA的结合以及RNA结合蛋白都可以调节小核糖体亚基的招募。有些转录本本身具有核酶活性，能够自我调节表达。在结直肠癌中，约有600至800个基因因CpG岛甲基化而被转录沉默——这一数字远多于驱动突变的数目（通常3至6个），表明转录沉默在癌症进展中可能比突变更为重要。在乳腺癌中，BRCA1的转录抑制也常通过表观遗传机制实现。此外，miRNA的失调在多种癌症中被观察到，例如9种miRNA被发现在消化道癌中表观遗传改变并下调DNA修复酶。

研究方法
研究差异表达最常用的方法是检测全细胞提取RNA的稳态水平，以确定哪些基因发生了改变及改变程度。常用技术包括定量PCR和DNA微阵列。在真核生物中还可使用以下方法：

• ChIP-chip：通过沉淀RNA聚合酶II或特定组蛋白修饰来检测染色质环境。
• 核连缀分析（nuclear run-on）：测量转录速率。
• 剪接阵列或拼接阵列：分析可变剪接。
• 质谱法：分析蛋白质水平。
• RIP-Chip：分析与特定蛋白结合的转录本数量。

参见

• 基因表达
• 转录调控
• 表观遗传学
• 微RNA

参考文献