临床研究阶段

临床试验阶段视频]]
临床研究阶段（英文：Phases of clinical research），或称临床研究分期，是科学家进行的各个临床实验阶段，以证明预期的医学治疗足够有效的过程。该医学治疗过程包括：候选药物、疫苗、医疗设备或新的诊断分析方法。对于候选药物开发，临床研究阶段先从少数人类受试者开始以测试药物的，然后继续扩展到更多的参与受试者，甚至可能达上万名，以确定治疗过程的有效性和安全性。

概要
测试候选治疗产品的临床试验通常分为四个阶段，整个开发过程所经历所有阶段通常会耗费数年时间。

临床前研究
候选药物、疫苗、医疗器械或诊断分析进行临床试验之前，均会在临床前研究阶段进行广泛的测试。此类测试可帮助新药开发人员确定候选药物是否具有进一步进入临床研究的价值，成为研究性新药。0期试验也称为人体（Microdosing）研究，旨在尽早确定药物或制剂在人体中的表现是否与临床前研究预期一致，从而加快颇具前景的药物开发。0期试验的特点：可入组少数受试者，通常为10至15人；给予单次亚治疗（Subtherapeutic）剂量的研究药物，以收集初步的药代动力学相关数据，即人体对体内药物的影响。

由于微剂量给药无法达到人体治疗效果，通常0期研究不会提供有关药物的安全性或有效性数据。药物研发公司开展0期研究可对候选药物进行排名评估，以确定哪些药物在人体中可表现出更优的药代动力学参数，以决定进一步开发的候选化合物。0期的意义在于使药物研发企业可通过人体模型筛选出最具前景的候选药物，有时单独依赖动物模型实验无法预测人体中的药代动力学行为。

I期
临床试验I期曾经被称为首次人体研究（First in human，FIH），I期试验是正式人体试验的第一阶段，旨在测试候选药物的安全性、副作用、最佳剂量和制剂配方。I期试验的受试者不进行随机选取，因此易出现。

通常，I期可招募20-100名健康志愿者小组。

I期试验通常包括（Dose-ranging），也称为剂量递增研究（Dose escalation）或剂量爬坡研究，以便找到最佳和最安全的剂量，并寻找化合物因毒性而无法给药的剂量。测试的剂量范围通常需涵盖部分动物试验中可造成不良反应的剂量。I期试验通常会招募健康志愿者以防止患者的病情对药物安全性评价的干扰。但某些情况下因药物毒副作用较大则需入组临床患者，如患有晚期癌症或HIV患者。这些研究通常在临床药理部门（Central Pharmacological Units，CPU）严格控制的临床中心进行，受试者在此接受24小时的医疗护理与监控。除上述加入临床研究的患者之外，已尝试现有标准疗法而无法改善的患者也可参加I期临床试验。在I期试验开始之前，发起人须向FDA提交一份（Investigational New Drug，IND），详细说明从细胞模型和动物模型研究中收集的药学研究数据。通常Ia期只招募少量受试者，通常为三名，并分别按特定的剂量向受试者给药。若观察到额外的不可接受的毒性反应，则剂量递增试验终止，该毒性反应前的更小剂量可被定义为最大耐受剂量。以上临床试验假定前提为：约三分之一受试者发生不可接受的毒性时，该剂量为最大耐受剂量。虽然这种设计存在各种变化，但大体实验设计均类似。

: 多次剂量递增试验（Multiple ascending dose，MAD）（Ib期）
: 多剂量递增试验是研究多剂量给药下，药物的药代动力学和药效学性质，并进一步关注药物的安全性和耐受性。在Ib期研究中，一组受试者接受多次低剂量给药，同时于不同时间点收集受试者生物样本，包括血液与其他体液，并进行生化检测分析以获取药物的药代动力学属性，如药物在体内的ADME性质等。随后如SAD试验类似地继续增加剂量，直至给药剂量升至预期水平。

II期
临床I期确定了药物的临床剂量或剂量范围，临床II期试验的目标是评估药物是否具生物活性或生物作用。II期试验的受试者比I期更多，通常为50-300人，主要旨在评估药物的有效性及在更大的受试者群体中继续I期的评价药物安全性。在此阶段，通常使用基因检测进行基因多态性（Gene polymorphism）研究，尤其当有证据表明个体之间存在药物代谢差异。

• IIb期研究旨在确定药物展现出生物活性且最小副作用的最佳临床用药剂量，即确定剂量探索研究（Definite dose-finding study）。此外IIb期可以认为是与III期的衔接，用于研究从I期至III期之间，因为剂型、晶型、盐型等差异引起给药剂量的变化。相关案例如：14名受试者参与II期研究，若所有受试者均未观察到活性，则认为该药物具有20%以上活性的可能性很低。招募额外受试者的数量取决于所需的临床数据精确度，但范围从10到20不等。因此，典型的癌症II期临床研究一般招募不到30人以估计有效率。

疗效对比有效性
临床研究评估疗效（Efficacy），旨在研究指定药物或治疗方式是否能够影响所选患者群体，并对患者产生获益的效果，如抗癌药物治疗肿瘤患者会关注肿瘤大小变化。而评估治疗的有效性（Effectiveness），旨在确定治疗是否会影响疾病。

在有效性研究中，一项关键因素是受试者须在普通治疗状况下接受治疗，这意味着有效性研究不涉及任何常规临床实践以外的因素，因此患者服药的依从性不受影响。有效性研究的结果通常比大多数疗效研究更适用，如与疗效研究中更好的测试分数或更低的细胞计数相比，有效性研究中的受试者感觉更好、去医院次数更少或生存期更长。研究者目标是研究药物是否对目标患者人群产生广泛影响，因此与疗效研究相比，有效性研究在选取受试者的要求通常更宽泛，而疗效研究选取受试者较为严格。

成功率
历史上有四个时期，经历了II期临床项目开发的最低成功率。 2010年，从II期推进至III期试验的成功率仅为18%，2006至2015年间的一项研究统计表明，仅31%的开发候选药物成功从II期推进至III期。

III期
临床III期试验阶段旨在评估新的临床干预措施（Intervention）的有效性，以评价其在临床实践中的价值。

为获取当局药监机构，如美国FDA或欧盟EMA批准通过III期，通常需要至少两次成功的III期临床试验，以充分证明药物的安全性和有效性。

若药物在III期试验中的数据符合预期，临床试验结果会总结为资料，包括动物试验与人类临床研究的方法和数据结果、试验药物的制造过程、制剂制造过程和药物货架期及稳定性的全面描述。这些信息一起构成“监管性提交”，可提供给不同国家或地区的相应监管机构进行审查。监管机构对提交的申请进行审理，若申请被接受则药物被批准在市场上生产与销售。

处于III期临床试验的大多数药物可在FDA的规范、适当的建议与指导原则的监管下，通过（New drug application，NDA）进行上市销售，该NDA申请应包含所有药品制造、药品临床前和临床数据。若任何不良反应被报告，则需立即从市场上召回药物。虽然大多数制药公司均避免这种做法，但市场上仍存在许多正在进行III期临床试验的药物。

适应性设计
某些临床试验设计允许在试验期间进行更改，通常发生在II期或III期，以适应治疗获益的中期结果、根据统计分析数据进行方案调整或提前终止不成功的临床设计，这一过程称为适应性设计（Adaptive design）。如2020年针对2019冠状病毒病（COVID-19）重度感染患者，世界卫生组织发起的团结实验（Solidarity trial）、欧洲发起的发现试验（Discovery trial）和英国发起的（Recovery Trial）。以上的临床试验均采用适应性设计，以便实验性治疗策略的结果出现时，可迅速改变临床试验参数。

进行中的II-III期临床试验候选疗法，其适应性设计可缩短试验时间并允许招募更少的受试者，使临床试验提前结束或终止成为可能。适应性设计还可协调国际间的特定临床试验的设计变更。

2019年的一项回顾发现：2005至2015年间不同的临床分期和疾病的临床试验平均成功率范围为5-14%。按研究疾病分类，癌症药物临床试验的平均成功率仅为3%，而眼科药物和传染病疫苗的成功率为33%。

2010年的一项综述报道，约50%的候选药物在III期试验中失败，或被当局监管机构拒绝进一步开展。

II/III期耗资
II期和III期试验上的耗资取决于多种因素，其中研究的治疗领域和程序类型是关键性因素。II期研究的费用可能高达2000万美元，而III期研究的费用可能高达5300万美元。

IV期
临床IV期试验也称为或药物监测试验。该阶段旨在确保药物、疫苗、设备或诊断测试的长期安全性和有效性。IV期研究可出于监管机构的要求，也可出于行业竞争的需求（如为新药物寻找新的市场需求），或其他原因（如新药物可能未经完整的与其他药物的相互作用测试，以及对于特定人群的持续性研究（如前期不接受入组的孕妇等患者）。

药物开发总耗资
从临床前研究到药物上市销售，药物开发的整个过程约耗时12至18年，通常耗资超过10亿美元。

参考资料