順鉑耳毒性

順鉑誘發耳毒性（）指抗腫瘤藥物順鉑在治療過程中引發的感覺神經性聽力損失及相關內耳損傷。這種耳毒性多半為雙側、對稱，主要影響高頻聽力，通常不可逆轉，且劑量愈高、累積愈久則愈嚴重，已成為癌症長期存活者常見的治療後遺症。

臨床表現
順鉑是一種常用的鉑類化療藥物，對多種實體腫瘤有效，但其耳毒性限制了臨床應用。順鉑造成的聽力損失通常不可逆，且隨累積劑量增加而惡化。臨床上，順鉑耳毒性多表現為雙側、對稱的高頻感音神經性聽力損失，常伴隨耳鳴。早期主要影響延伸高頻，隨著劑量累積，會逐漸波及語音頻率範圍。兒童及青少年患者對順鉑耳毒性尤其脆弱，即使起初僅為輕中度高頻聽損，也可能隨時間惡化，進而影響語言發展、學習表現與生活品質，因此在兒科腫瘤治療中需特別重視。

病理機制
耳蝸是內耳中負責將機械振動轉換為神經訊號的螺旋狀器官。耳蝸基底圈負責高頻聲音，頂端則負責低頻聲音，沿蝸旋形成機械與代謝負荷由基底向頂端遞減的梯度。

基底圈外毛細胞代謝需求高，又處於強烈的內淋巴電位環境，因此對氧化壓力與粒線體損傷特別敏感。這使得順鉑等耳毒性藥物傾向於先破壞基底，造成高頻優先的聽力損失，進而可能累及內毛細胞、螺旋神經節神經元與。

全身給藥後，順鉑會透過血–血管紋屏障及血–外淋巴屏障進入內耳，並在柯蒂氏器、螺旋神經節與血管紋中累積

在細胞膜層面，順鉑可透過有機陽離子轉運體（OCT2；或SLC22A2）、銅轉運蛋白（CTR1；或SLC31A1）、（ATP7B），以及（MET；或稱機械電轉導）通道等途徑進入耳蝸細胞。不同轉運路徑在不同細胞類型與不同濃度下的相對貢獻有所差異。

耳蝸外植體研究顯示，抑制OCT2或CTR1可減少順鉑進入耳蝸細胞並降低耳毒性。基因性關閉 TMIE 亞基或藥理性抑制 MET 通道，也能減少螢光標記順鉑類似物在毛細胞內的累積，顯示 MET 通道在低濃度順鉑下也是一個重要的進入途徑。這些DNA損傷會啟動ATM-Chk2-p53訊號軸，使p53磷酸化與穩定化，進而上調、、等促凋亡Bcl-2家族蛋白，並下調、等抗凋亡蛋白，導致Bcl-2/Bax比值下降，促使粒線體外膜通透化。

在部分模型中，暫時性抑制p53可顯著減少毛細胞死亡，同時不影響順鉑抗腫瘤效力，顯示針對DNA損傷-p53-凋亡軸的選擇性調控具有潛在臨床應用價值。過量ROS會促進脂質、與形成，並進一步促使粒線體釋放細胞色素c，放大粒線體凋亡訊號。

在此背景下，除了細胞色素c釋放外，粒線體釋放的凋亡诱导因子（AIF）會轉位至細胞核，造成胱天蛋白酶非依賴性的大規模DNA片段化，提供了超越p53-胱天蛋白酶軸的額外細胞死亡途徑。NF-κB活化後，耳蝸內腫瘤壞死因子α、白介素1與白介素6等表達上升，形成持續性炎症微環境，並與ROS生成互相正回饋，加劇外毛細胞損傷。

除了粒線體內在性凋亡，順鉑耳毒性還涉及多種非典型調控性細胞死亡，包括鐵死亡（ferroptosis）、（necroptosis）與焦亡（pyroptosis）等。在耳蝸模型中，順鉑誘導（NCOA4）介導的（ferritinophagy），增加游離鐵池，並伴隨--抗氧化軸受抑，符合鐵死亡的典型特徵。藥理性活化Nrf2或增強GPX4活性，以及使用降低游離鐵，均可在動物或體外模型中減少順鉑誘發的毛細胞與螺旋神經節鐵死亡。此外，在順鉑處理的內耳組織與聽覺細胞中可觀察到壞死性凋亡與焦亡標記，顯示多種調控性細胞死亡程式會依情境而啟動，與典型凋亡共同造成耳蝸結構不可逆破壞。未來透過更大規模的全基因體關聯研究與药物基因组学整合，有望建立更精確的風險分層模型，以指導個別化耳毒性預防策略。STS具雙重作用機制：一方面作為抗氧化劑清除耳蝸組織中的ROS與活性白金物種；另一方面與水合順鉑形成不具細胞毒性的，並藉由腎臟排泄，降低內耳中活性順鉑的。一旦發現聽力閾值惡化，臨床團隊可視腫瘤治療需求調整順鉑劑量、改用其他鉑類或非耳毒性替代方案，或加入耳保護策略，以平衡治療效益與長期聽力風險。

對於同時接受其他耳毒性藥物（如胺基醣類）或顱底放射線治療的患者，綜合考量多重危險因子更為重要。醫療團隊可輔以治療藥物濃度監測與個別化劑量調整，以減少累積性耳蝸暴露。未來若能結合藥物基因體學風險分層，有望事先辨識高風險個體，優先使用STS或其他保護策略，實現「精準耳保護」。

研究
現有關於順鉑耳毒性的機制研究多依賴嚙齒類耳蝸外植體與細胞系模型。這些模型與人類耳蝸在音調拓撲、毛細胞再生能力與藥物藥動學等方面存在差異，限制了結果的外推性。特別是鐵死亡、壞死性凋亡與焦亡等較新型態的細胞死亡途徑，目前大多仍停留在體外或動物層次，尚需更多接近臨床情境的證據來驗證其實際貢獻。

臨床研究方面，聽力結局的評估常因聽力檢查方案不一致、聽力損失定義不統一與追蹤期過短等問題而受到影響，可能低估順鉑耳毒性的長期與進展性負擔。未來研究方向包括：建構更精細的遺傳與表觀遺傳風險圖譜、開發耳蝸標靶奈米載體或水凝膠等局部給藥技術，以及將病人自述結果、生活品質與前庭功能納入整體耳毒性評估，以全面反映治療對感覺系統的影響。

參見
*順鉑
*耳毒性
*氨基糖苷類耳毒性

參考文獻