肝毒性

肝毒性（）指的是化學物質驅動的肝臟損傷。藥物誘發性肝損傷（Drug-induced liver injury, DILI）是一種特別由藥物引起的急性與慢性肝病成因，也是導致藥物在獲准上市後被撤出市場的最常見原因。

肝臟在人體轉化與清除化學物質過程中扮演有重要的角色，因此容易受到這些藥劑的毒性影響。某些藥物在藥物過量的情況下使用時（例如對乙醯氨基酚，又稱乙醯胺酚），甚至有時在治療濃度範圍內（例如氟烷）使用，也可能會損傷這個器官。

其他化學劑，例如實驗室與工業中使用的化學品、天然化學物質（例如α-鵝膏蕈鹼）以及草藥（兩個著名的例子是卡瓦醉椒 - 其因果機制尚未被了解，以及聚合草屬，由其所含的成分導致）也可能誘導肝毒性。導致肝臟損傷的化學物質稱為。

已知有超過900種藥物與引起肝損傷有關。（參見下方外部連結LiverTox），且此為已核准的藥物被撤出市場的最常見原因。

有大量的化合物開發，由於成品中具有肝毒性而以失敗收場，凸顯對毒性預測模型（例如DTI）以及對藥物篩選分析的需求，例如由幹細胞衍生的類肝細胞，這類技術能在藥物研發過程的早期就檢測出其是否具有毒性。化學物質經常導致肝臟的亞臨床損傷，可由異常的肝酵素測試結果顯現。

藥物性肝損傷佔所有住院病例的5%，以及所有急性肝衰竭的50%。

原因
藥物不良反應被分為A型（內源性或藥理學性）或B型（特異質性）。A型藥物反應佔所有毒性發生案例的80%。

具有藥理學（A型）肝毒性的藥物或毒素，是那些具有可預測之（濃度越高導致越嚴重的肝損傷）以及特徵明確的毒性機制的物質，例如直接損傷肝組織或阻斷代謝過程。

正如對乙醯氨基酚過量的案例，這類損傷在達到某種毒性閾值後不久就會發生。四氯化碳常用於在動物試驗模型中誘導急性A型肝損傷。

特異質性（B型）損傷會在毫無預警的情況下發生，當藥劑在易感個體中引起不可預測的肝毒性時，這種損傷與劑量無關，且具有不定的潛伏期。這類損傷沒有明確的劑量反應或時間關係，且通常缺乏預測模型。特異質肝毒性已導致數種藥物在經過美國食品藥物管理局（FDA]）審批程序中的嚴格臨床試驗後，仍被下架。 和 (Trovan) 是因具有特異質肝毒素而被撤出市場的的兩個典型例子。

卡瓦醉椒已引起多起特異質肝損傷病例，範圍從無症狀到致命皆有。

口服抗真菌藥 - 酮康唑與肝毒性有關，包括一些死亡案例，然而，此類影響似乎僅限於服用時間超過7天的劑量。

對乙醯氨基酚
對乙醯氨基酚（也稱撲熱息痛），常見商品名為Tylenol（泰諾）與Panadol（普拿疼），通常人體在建議劑量下的耐受性良好，但過量攝取是全球藥物誘發性肝病與急性肝衰竭的最常見原因。此代謝產物在正常情況下會經由第二相反應與麩胱甘肽結合而解毒。在過量情況下，由於產生大量的NAPQI，讓解毒過程負荷過重，而導致肝細胞損傷。一氧化氮在誘發毒性中也扮演一定角色。肝損傷的風險受多種因素影響，如：攝入劑量、是否同時飲酒或服用其他藥物、攝入與使用解毒劑之間的間隔等。對肝臟產生毒性的劑量因人而異，且通常認為長期酗酒者的毒性門檻較低。測量血中NAPQI的濃度對於評估預後非常重要，濃度越高表示預後會越差。給予乙醯半胱氨酸（麩胱甘肽的前驅物）可透過捕捉有毒的NAPQI來限制肝損傷的嚴重程度。發生急性肝衰竭的患者仍有可能自發性康復，但若出現腦病變或凝血病等不良預後徵兆，則可能需要進行肝臟移植（參見）。

非類固醇抗發炎藥
雖然個別鎮痛藥鮮少引起肝損害，但由於非類固醇抗發炎藥（NSAIDs）的廣泛使用，該類藥物已成為引發肝毒性的主要藥理族群。臨床上已記錄到劑量相關性以及特異質反應兩種機制。乙醯柳酸（阿斯匹靈）和保泰松與內源性肝毒性有關。特異質反應則與布洛芬 、舒林酸、保泰松、、雙氯芬酸和美洒辛有關。

糖皮質激素
糖皮質激素之所以如此命名，是因為它們對碳水化合物的代謝機制具有影響。它們促進肝臟中的肝醣儲存。肝臟腫大是兒童長期使用類固醇的罕見副作用。成人和兒童長期使用糖皮質激素的典型影響是出現（脂肪肝）。

異煙肼
異煙肼 (簡稱INH) 是治療肺結核最常用的藥物之一。多達20%的患者會出現輕微的肝酵素升高，1-2%的患者會出現嚴重的肝毒性。

其他聯胺衍生物藥物
也有其他聯胺衍生物藥物（如 單胺氧化酶抑制劑抗憂鬱藥 - 異丙煙肼）出現與肝損傷相關的案例。苯乙肼與肝功能檢查異常有關。抗生素（如阿莫西林克拉維酸鉀也可能產生毒性作用。

天然產物
相關的例子包含有α-鵝膏蕈鹼的菇類、卡瓦醉椒和產生黃麴毒素的黴菌。存在於某些植物中的吡咯里西啶生物鹼可能具有毒性。綠茶萃取物（高劑量的兒茶素有肝毒性）因被廣泛添加於各類產品中，正日益成為導致肝衰竭的原因之一。

替代療法
相關的例子包含有阿開木果實、八角蓮、樟腦、巴豆藤（Copaltra）、蘇鐵素 、、卡瓦醉椒葉、吡咯里西啶生物鹼、歐洲七葉樹葉、纈草、聚合草屬。中藥中有：金不換（含延胡索乙素，存在引發藥物性肝損傷的風險）、麻黃、何首烏片（可能含有導致特異質肝損傷的成分）、白鮮皮（可能含有導致特異質肝損傷的成分）。

工業毒素
相關的例子包含有砷、四氯化碳和氯乙烯。

作用機制
許多藥物因在臨床後期被發現具備肝毒性，而陸續撤出市場。肝臟由於其獨特的代謝功能，且與胃腸道關係密切，使其極易受到藥物或其他物質的損害。進入肝臟的血液約有75%經由肝門靜脈供應，直接自胃腸器官與脾臟匯集。使得藥物及外源性物質在幾乎未經稀釋的情況下便直接進入肝臟。多種生化機制參與誘發肝損傷或進一步惡化受損的過程。

許多化學物質會損害線粒體（產生能量的細胞內胞器）。其功能障礙會釋放過量的氧化劑，進而損害肝細胞。細胞色素P450酶中某些酵素（如 CYP2E1）的活化也會導致氧化壓力。對肝細胞和膽管細胞的損傷會導致膽汁酸在肝臟內堆積，進一步促進肝臟損害。非實質細胞如庫佛氏細胞、產生膠原蛋白的星形膠質細胞以及白血球（即嗜中性球和單核球）在該機制中也扮演一定角色。

肝臟中的藥物代謝
(transferases) 包含：穀胱甘肽 (glutathione)、硫酸鹽 (sulfate)、乙酸鹽 (acetate)、葡萄糖醛酸 (glucoronic acid)。P-450為細胞色素P450 (cytochrome P-450)。圖中顯示藥物A、B和C的不同代謝路徑。]]

人體會對大多數（但非全部）化合物進行各種化學過程（即代謝），以使其適合排出。所涉及的化學轉化以 (a) 降低脂溶性和 (b) 改變生物活性。雖然體內幾乎所有組織都有一定的化學物質代謝能力，但肝臟中的平滑內質網是內源性化學物質（如膽固醇、類固醇激素、脂肪酸、蛋白質）和外源性物質（如藥物、酒精）的主要"代謝清算中心"。

藥物代謝通常分為兩個階段：第一相和第二相。一般來說，第一相反應是為第二相作準備。然而，許多化合物可直接由第二相代謝，或在不發生任何第二相反應的情況下排出。第一相反應涉及氧化、還原、水解、水合以及許多其他罕見的化學反應。這些過程傾向於增加藥物的水溶性，並可能產生化學活性更強及/或具有潛在毒性的代謝產物。大多數第二相反應發生在細胞質中，涉及透過轉移酶與內源性化合物結合。第一相產物通常更適合排出。

位於內質網的一組酵素，稱為細胞色素P450，是肝臟中最重要的代謝酵素家族。細胞色素P450不是單一酵素，而是由50種同構 (isoforms) 組成的密切相關家族。其中六種可代謝90%的藥物。細胞色素P450中的蛋白質酵素具有極大的多樣性，這種異質性使肝臟能在第一階段對廣泛的化學物質（包括大多數藥物）進行氧化作用。細胞色素P450有三個重要特徵在藥物誘發毒性中扮演關鍵角色：

:1. 遺傳多樣性：每一種蛋白質酵素都獨一無二，在一定程度上說明個體間藥物代謝的差異。當患者在正常劑量下對藥物效應表現出異常的敏感性或抗藥性時，應考慮P450代謝中的遺傳變異（多型性）。這種多型性也是造成不同族群背景患者藥物反應差異的原因。

:2. 酵素活性變化：

許多物質都會影響P450酵素機制。藥物與該酵素家族的交互作用方式多樣。凡是能改變P450酵素活性的藥物，皆被歸類為"抑制劑"或是"誘導劑"。抑制劑會阻斷一種或多種P450酵素的代謝活性，此作用通常會立即發生。另一方面，誘導劑則透過增加酵素產量來提升P450活性，或者以CYP2E1為例，透過防止酵素在蛋白質體中被降解來達成。酵素活性提升後通常會存在一段時間。
|對乙醯氨基酚
別嘌醇
胺碘酮
高效能抗反轉錄病毒療法（HAART）
非類固醇抗發炎藥||同化類固醇
氯丙嗪
氯吡格雷
紅黴素
||阿米替林,
依那普利
卡馬西平
磺胺類藥物
苯妥英
|}

化學物質會產生多種臨床和病理性的肝損傷。生化指標（如麩丙轉胺酶 (ALT)、鹼性磷酸酶 (ALP) 和膽紅素）常被用來作肝損害的指標。肝損傷的定義為：(a) ALT 水平超過正常上限 (ULN) 的三倍，(b) ALP 水平超過ULN的兩倍，或 (c) 當伴隨ALT或ALP升高時，總膽紅素水平超過ULN的兩倍。肝損傷可進一步區分為肝細胞型（特徵為初期ALT顯著升高）及膽汁淤積型（初期ALP升高）。然而，這兩者並非互斥，臨床上經常會遇到混合型的受損。

以下將針對藥物誘導肝臟受損的特定生物形態學模式進行討論。

帶狀壞死
這是藥物誘發肝細胞壞死最常見的類型，損傷主要侷限於肝小葉的特定區域。它可能表現為極高水平的ALT和嚴重的肝功能紊亂，進而導致急性肝衰竭。原因：對乙醯氨基酚、四氯化碳 。

肝炎
在此模式中是肝細胞壞死伴隨著炎症細胞浸潤。(a) 病毒型肝炎：氟烷、異煙肼、苯妥英。(b) 局部肝炎：阿斯匹靈。(c) 慢性肝炎：甲基多巴、雙氯芬酸。

膽汁淤積
肝損傷導致膽汁流動受阻，病例以瘙癢和黃疸為主。(a) 平緩型：口服避孕藥、合成類固醇。(b) 炎症型：別嘌醇、阿莫西林克拉維酸鉀。(c) 導管型：氯丙嗪、氟氯西林。

脂肪變性
肝毒性可能表現為三酸甘油酯堆積。(a) 微泡性脂肪肝：阿斯匹靈（雷伊氏症候群）、酮洛芬、四環黴素。(b) 大泡性脂肪肝：對乙醯氨基酚、甲胺蝶呤。

肉芽腫
藥物誘發的肝肉芽腫通常與其他組織的肉芽腫相關。原因：別嘌醇、苯妥英、異煙肼、奎寧、青黴素類（盤尼西林）、奎尼丁。

血管病變
由於血管內皮損傷所致。靜脈阻塞性疾病：化療藥物。：合成類固醇。肝靜脈血栓：口服避孕藥。

贅生物
長期暴露於某些藥物或毒素曾有產生生物（腫瘤）的描述。原因：氯乙烯、複合口服避孕藥、合成類固醇、砷、。

診斷
診斷肝毒性的影響在臨床實務中仍是一項挑戰，主因在於缺乏可靠的生物標記。由於許多疾病的臨床與病理表現極其相似，因此在診斷時必須嚴謹地建立藥物使用與肝損傷之間的因果關係。然而這類評估往往充滿困難，特別是在懷疑屬於特異質反應時。若患者同時併用多種藥物，診斷的複雜程度將進一步提升。相較之下，如對乙醯氨基酚中毒這類具劑量依賴性的藥理肝毒性，因其特性明確而較易辨識。為建立藥物與肝損傷的因果關係，醫界提出數種臨床量表，如 與Maria and Victorino標準（Causality assessment of adverse drug reactions）。以CIOMS/RUCAM量表為例，此系統透過評分將疑似程度分為"確定或極有可能"（>8分）、"有可能"（6–8分）、"可能"（3–5分）、"未必"（1–2分）及 "排除"（≤0分）。醫師在實際診療中，會高度關注患者的生化特徵是否與特定藥物的已知毒性模式吻合（如阿莫西林克拉維酸鉀常引發的膽汁滯留性損傷）。這是因為肝臟必須受到相當程度的損傷才會損及膽紅素的排泄功能，因此在沒或吉爾波特症候群的情況下，輕微的受損通常不會引發黃疸。其他預後不良的預測因子還包括高齡、女性以及高水平的天門冬胺酸胺基轉移酶(AST)。

撤市藥物
主要由於肝毒性而從市場撤出的治療藥物有：、、、、尼美舒利、奈法唑酮、與 。

參見
*
*雷氏症候群

引用
外部連結

• [https://web.archive.org/web/20120407000658/http://livertox.nih.gov/ LiverTox] at the United States National Library of Medicine