{{Infobox protein family
| Symbol = APP
| Name = β澱粉樣蛋白多肽（或簡稱為β澱粉樣蛋白）
| image = Abeta 2lfm.jpg
| width =
| caption = 水性環境中β澱粉樣蛋白(1-40，由第1個到第40個氨基酸殘基所組成的多肽鏈) 的部分摺疊結構（收錄於蛋白質資料庫，PDB代碼為 PDB:2LFM）這些多肽衍生自β澱粉樣前體蛋白（APP），前述蛋白在一項受到膽固醇調控與受質呈現的機制中經由β分泌酶1與切割而產生Aβ。大腦中的神經元與寡突膠質細胞皆會產生並釋放Aβ，而促成澱粉樣蛋白斑塊的形成。Aβ分子可聚集，形成具彈性的可溶性低聚物，並以多種形式存在。現今醫學界認為某些特定的錯誤折疊低聚物體（被稱為"種子"）會誘導其他Aβ分子也轉化為錯誤折疊的低聚物形式，而引發一種類似朊毒體感染的鏈式反應。這些低聚物對神經細胞具有毒性。另一種與阿茲海默症密切相關的蛋白質 - Tau蛋白，亦會形成此類具朊毒體的錯誤折疊低聚物。且有部分證據顯示錯誤折疊的Aβ可誘導Tau蛋白產生錯誤折疊。
一項研究指出，APP及其形成澱粉樣蛋白的潛能起源極為古老，最早可追溯至早期的後口動物（表示這套基因編碼在地球上已經穩定地傳承至少5億至6億年之久）。
正常功能
Aβ的正常生理功能目前尚未被完全了解。一些動物實驗顯示缺乏Aβ並不會導致任何明顯的生理功能喪失，但研究已發現Aβ具有數種潛在的活性，包括激活激酶、對抗氧化壓力的保護作用、調節膽固醇轉運、充當轉錄因子，以及抗菌活性（此可能與Aβ的促炎活性相關）。
膠狀淋巴系統負責清除哺乳動物大腦中的代謝廢物，特別是β澱粉樣蛋白。遺傳學與生物化學研究皆指出有許多蛋白酶負責識別並降解β澱粉樣蛋白，其中包括以及。這種清除速率在睡眠期間會顯著增加。然而目前科學界對於阿茲海默症患者而言，膠狀淋巴系統在清除Aβ的過程中究竟扮演多重要的角色，尚無定論。
干預策略
Aβ是阿茲海默症患者大腦中所形成的澱粉樣蛋白斑塊的主要成分。此外，Aβ還會在中，形成排列於大腦血管壁上的沉積物。該領域的科學家已開始懷疑斑塊或許只是大腦對該疾病進程的一種反應，而非引發疾病的原因。
研究顯示可溶性低聚物形式的β澱粉樣蛋白可能是導致阿茲海默症發展的病原體。傳統上，醫學界普遍認為Aβ低聚物具有最強的毒性。許多利用實驗模型進行的遺傳學、細胞生物學、生物化學以及動物研究，皆支持Aβ在阿茲海默症病理學發展中扮演核心角色的觀點。
在散發性阿茲海默症（沒明確的家族遺傳史、隨機發生）患者中，大腦內的Aβ水平有所升高。Aβ是腦實質與血管澱粉樣蛋白的主要成分。它會導致腦血管病變並具有神經毒性。目前對於Aβ如何在中樞神經系統中蓄積，並隨後引發細胞病變，仍未有定論。大量的研究精力已集中於探討引發Aβ生成的機制，包括從其前體蛋白APP（澱粉樣前體蛋白）產生Aβ的蛋白水解酶 - γ-分泌酶與β-分泌酶。Aβ主要以可溶性Aβ40的形式循環於血漿、腦脊液（CSF）和大腦組織間液（ISF）中。澱粉樣蛋白斑塊同時含有Aβ40與Aβ42，而血管澱粉樣蛋白則主要由較短的Aβ40組成。在這兩類病變中皆發現多種Aβ的序列。
總Aβ水平的升高，或是Aβ40與Aβ42相對濃度的增加（前者較集中於腦血管斑塊中，後者較集中於神經元斑塊中），皆被認為與家族性及散發性阿茲海默症的發病機制有關。由於Aβ42更具疏水性的特質， 是該多肽中最適於形成澱粉樣蛋白的形式。然而已知其中央序列KLVFFAE自身即可形成澱粉樣蛋白，並且很可能構成纖維的核心。
癌症
科學界雖然發現Aβ可能與癌症發展有關，並著手研究其背後的影響本質，但目前的觀測結果在很大程度上仍缺定論。由於癌症康復者罹患阿茲海默症的風險明顯較低，研究人員便針對Aβ水平與食道癌、大腸癌、肺癌及肝癌等癌症的關係進行評估。結果顯示，所有檢測的癌症皆與Aβ水平升高呈正相關，其中又以肝癌最為顯著，不過這種關聯性的因果方向尚未得到明確證實。此外，在人類乳癌細胞系的研究中也發現，這類癌細胞的澱粉樣前體蛋白表達量明顯偏高。
唐氏症
唐氏症成年患者的大腦常有澱粉樣蛋白蓄積，並伴隨阿茲海默症的臨床症狀，主要表現為認知功能、記憶力、精細運動、執行功能以及視覺空間能力的衰退。
形成
Aβ是由跨膜糖蛋白澱粉樣前體蛋白（APP）經連續剪切而成，不過APP自身的功能目前尚未完全明確。在細胞內，α-、β-和γ-分泌酶等蛋白水解酶會對APP進行剪切，而Aβ則是β-和γ-分泌酶先後作用下的產物。其中负责切出Aβ多肽C端尾部的γ-分泌酶會在APP的跨膜區域內進行剪切，並依剪切位點的不同，產生長度介於30至51個氨基酸殘基的多種。這些同工型中以Aβ40和Aβ42最為常見。一般而言，較長的片段是在內質網中剪切產生的，而較短的片段則是在反面高基氏體網路中剪切而成。
遺傳學
APP基因的常染色體顯性突變會引發遺傳性（即家族性AD，簡稱EOAD）。這類患者在所有阿茲海默症病例中佔比不超過10%，絕大多數病例並無此類突變。不過，家族性阿茲海默症很可能是因為蛋白酶解加工過程改變所致。許多引發EOAD的突變都集中在APP的γ-分泌酶剪切位點附近，這一現象也印證前述觀點。在這些突變中，最常見的是被稱為倫敦突變（London Mutation）的，此突變發生在APP基因的第717個密碼子，導致原本的纈氨酸被置換為異白氨酸。針對這種APP V717I 突變的組織化學分析顯示，患者的整個神經軸皆會出現廣泛的Aβ病理特徵，並伴隨普遍的腦澱粉樣蛋白血管病變（CAA）。
澱粉樣前體蛋白的基因位於21號染色體上，因此唐氏症患者罹患阿茲海默症的機率極高。
結構與毒性
β澱粉樣蛋白通常屬於，在溶液中不會固定為單一獨特的三級蛋白質摺疊結構，而是存在於一組動態的結構群中。這種特性使其無法進行結晶，因此目前關於β澱粉樣蛋白的結構知識，大多源自核磁共振（NMR）與分子動力學模擬。早期透過NMR獲得的β澱粉樣蛋白26個氨基酸多肽（Aβ10-35）模型顯示，該片段屬於缺乏明顯二級結構的塌陷卷曲結構。不過，在2012年取得最新的Aβ1-40 NMR結構顯示，它其實具有顯著的次級與三級結構。[複製品交換分子動力學研究也證實，β澱粉樣蛋白確實會呈現多個離散的結構狀態。較新的研究更透過統計分析，鑑定出多種離散的構象異構簇。此外，在NMR引導的模擬中，Aβ1-40與Aβ 1-42展現出截然不同的構象狀態，其中Aβ1-42的C端結構完整度明顯高於Aβ1-40的。
在低溫與低鹽條件下，β澱粉樣蛋白容易形成缺乏β結構的五聚體盤狀低聚物。相反地，若在去污劑環境下製備可溶性低聚物，其分子則含有大量的β折疊（像是一張被折過的百葉窗或是紙扇結構），並兼具平行與反平行的混合特徵，這點與纖維結構不同。另外，計算研究顯示，嵌入膜中的低聚物反而會呈現一種反平行的β-轉角-β基序（beta-turn-beta motif）。
免疫療法研究
免疫療法研究主要透過兩種方式進行：一是刺激宿主的免疫系統以識別並攻擊Aβ，二是直接提供抗體，藉此阻止斑塊沉積，或提高斑塊與Aβ低聚物的清除率。所謂低聚化，是指單個分子轉化為有限數量分子鏈狀結構的生化過程。若要預防Aβ發生低聚化，常見的實例包括主動或被動免疫接種。這種方法利用針對Aβ的抗體來降低大腦中的斑塊水平，主要是藉由促進小膠質細胞的清除作用，或將多肽從大腦重新分配至全身血液循環系統來達成。目前已在臨床試驗中進行測試、且以Aβ為標靶的抗體有阿杜卡努單抗、、、更汀蘆單抗、侖卡奈單抗以及。
測量β澱粉樣蛋白
顯示利用免疫染色法呈現的β澱粉樣蛋白（褐色），分佈於大腦皮質（影像左上方）的澱粉樣斑塊及腦血管（影像右方）中。]]
顯像化合物（例如的一種：，即6-OH-BTA-1）不論在體外或體內，都能與β澱粉樣蛋白特異性結合。臨床上將這種化合物與正子斷層造影（PET）技術結合，便能為阿茲海默症患者大腦中的斑塊沉積區域進行顯像。
死後解剖或組織切片檢查
β澱粉樣蛋白可透過免疫染色進行半定量測量，也因此能讓人確定其分佈位置。β澱粉樣蛋白可能主要存在於血管中（如腦澱粉樣血管病），或者存在於白質的澱粉樣蛋白斑塊中。
檢測方法中：
*酶聯免疫吸附測定（ELISA）便是一項敏感的技術，它利用一對能識別β澱粉樣蛋白的抗體來進行免疫吸附測定。
*原子力顯微鏡（AFM）能夠將奈米級的分子表面成像，常用於在體外判定β澱粉樣蛋白的聚集狀態。
*振盪微光譜法（Vibrational microspectroscopy）則是一種無標記的檢測手段，主要用來測量組織樣本中的分子振動。像Aβ這樣富含大量β折疊結構的澱粉樣蛋白，非常適合利用此技術進行鑑定。
*雙極化干涉測量術（Dual polarisation interferometry）這項光學技術，則能透過在纖維延伸時測量分子的大小與密度，藉此觀測聚集的早期階段。科學家同時也能在磷脂雙分子層結構上深入研究這些聚集過程。
參見
- ，TMP21既是p24蛋白家族的成員，也是γ-分泌酶的調控亞基。在體內，γ-分泌酶負責剪切APP以產生Aβ。過去的阿茲海默症藥物因連帶阻斷Notch信號通路，導致嚴重的腸道與免疫毒性而宣告失敗，因此"絕不能中斷Notch的正常剪切"成為藥物研發的關鍵死線。然而研究發現，若抑制TMP21雖會使毒性Aβ產量大增，卻完全不干擾Notch的剪切。這項發現證實兩者具有獨立調控的可能性，使TMP21成為科學家透過"活化或模仿"其機制，以研發兼顧安全與療效藥物的理想新目標。
- 西爾萬·萊斯內 – 根據相關的學術調查與文獻記錄，Aβ*56（一種特定β澱粉樣蛋白毒性低聚物）與法國神經學家西爾萬·萊斯內教授之存在著一段從學術重大突破轉為誠信爭議的緊密關係。
引用
外部連結
*
评论 (0)