組蛋白甲基化

組蛋白甲基化（Histone methylation）是真核生物染色體上包裹DNA的組蛋白之離胺酸或精胺酸被甲基化的轉譯後修飾，多發生在與向外延伸的N端尾，此反應由组蛋白甲基转移酶（HMT）催化，將S-腺苷甲硫氨酸（SAM）中的甲基轉移到組蛋白上，其中離胺酸可被加上一至三個甲基（取代NH3+基團上的氫離子），精胺酸則可被加上一或兩個甲基（取代NH2基團上的氫離子），過去認為此修飾不可逆，但現在已知有（HDM）可將組蛋白上的甲基水解移除。組蛋白甲基化可影響染色體結構以及與其他蛋白的結合力，因被修飾的胺基酸種類和加上的甲基數目不同，此修飾可能促進或降低基因的轉錄，如H3K4me2、與H3K79me3一般可促進轉錄，、、H3K27me2、和則抑制轉錄，另外有些組蛋白甲基化位點和DNA修復有關，可與參與DNA修復的蛋白結合。組蛋白上不同位點的多種修飾（包括甲基化、乙醯化、磷酸化等）可能組合成組蛋白密碼，共同影響染色體結構，並與細胞中的其他蛋白結合以調控基因的轉錄

雌性哺乳類細胞中X染色體去活化的過程中，去活化的X染色體（Xi）即受到H3K9me3、H3K27me3等位點的組蛋白甲基化，由與长链非编码RNA結合的多梳家族蛋白進行修飾，進而成為異染色質。組蛋白甲基化的異常與數種癌症有關。

功能
組蛋白甲基化作為一種染色質結構修飾機制，與活化對長期記憶和學習形成至關重要的神經路徑有關。 組蛋白甲基化對動物胚胎發育的幾乎所有階段都至關重要。

動物模型已證實甲基化和其他表觀遺傳調控機制與老化、神经系统变性疾病和智力障礙有關。 H3K4、H3K27和H4K20的失調與癌症有關。這種修飾會改變核小體的特性，並影響其與其他蛋白質的相互作用，特別是在基因轉錄過程中。

機制
染色質的基本單元稱為核小體，它由纏繞在蛋白質八聚體上的DNA所組成。此八聚體由四種組蛋白（H2A、H2B、H3和H4）各兩個拷貝組成。每種組蛋白都帶有尾部延伸，這些尾部是核小體甲基化修飾的標靶。 DNA的活化或失活主要取決於被甲基化的特定尾部殘基及其甲基化程度。組蛋白只能在離胺酸（K）和精胺酸（R）殘基上發生甲基化，但甲基化最常見於組蛋白H3和H4尾部的離胺酸殘基。 距離核小體核心最遠的尾端是N端（殘基從N端開始編號）。與基因活化相關的常見甲基化位點包括H3K4、H3K48和H3K79。基因失活的共同位點包括 H3K9 和 H3K27。 對這些位點的研究發現，組蛋白尾部不同殘基的甲基化可作為各種蛋白質或蛋白質複合物募集的標誌，這些蛋白質或蛋白質複合物用於調節染色質的活化或失活。

賴氨酸和精氨酸殘基都含有氨基，賦予它們鹼性和疏水性。賴氨酸可以被單甲基化(mono-)、二甲基化(di-)或三甲基化，甲基取代其NH3+基團上的每個氫原子。精胺酸具有遊離的NH2和NH2+基團，可以單甲基化或二甲基化。二甲基化可以發生在NH2基團上的不對稱甲基化，也可以發生在每個基團上對稱甲基化的對稱甲基化。 每個殘基的甲基化都需要一組特定的蛋白質酶，以及不同的底物和輔因子。通常，精氨酸殘基的甲基化需要包含蛋白質精氨酸甲基轉移酶（PRMT）的複合物，而賴氨酸的甲基化則需要特定的组蛋白甲基转移酶（HMT），該酶通常包含一個進化上保守的SET結構域。

不同程度的殘基甲基化可賦予不同的功能，例如常見的H4K20殘基的甲基化。單甲基化的H4K20（H4K20me1）參與染色質的壓縮，進而抑制轉錄。然而，H4K20me2在DNA損傷修復中至關重要。二甲基化的H4K20殘基為53BP1蛋白的結合提供了一個平台，該蛋白參與非同源末端連接修復雙股DNA斷裂。 H4K20me3主要集中在異染色質中，並且在癌症進展過程中觀察到這種三甲基化的減少。因此，H4K20me3在染色質抑制中發揮額外的作用。

組蛋白甲基轉移酶
基因組緊密地凝聚成染色質，轉錄則需要染色質的鬆弛。為了阻止基因轉錄，DNA必須纏繞得更緊。這可以透過甲基化修飾組蛋白的特定位點來實現。組蛋白甲基轉移酶是一類酶，它們將甲基從S-腺苷甲硫氨酸（SAM）轉移到H3和H4組蛋白的離胺酸或精胺酸殘基上。組蛋白的核心球狀結構域也存在甲基化的情形。

組蛋白甲基轉移酶特異性地作用於離胺酸或精胺酸。賴氨酸特異性轉移酶可依其是否具有SET結構域進一步細分。這些結構域決定了酵素如何催化甲基從SAM轉移到轉移蛋白，並最終轉移到組蛋白殘基。 甲基轉移酶可以在標靶殘基上添加1-3個甲基。

添加到組蛋白上的甲基會透過阻斷或促進轉錄因子與DNA的結合來調控轉錄。這樣，基因組的完整性和基因的表觀遺傳就受到組蛋白甲基轉移酶的調控。組蛋白甲基化是區分基因組完整性和細胞表現基因的關鍵，從而賦予細胞獨特的身份。

甲基化組蛋白既可以抑制轉錄，也可以活化轉錄。

表觀遺傳學
組蛋白的修飾會影響細胞中基因的表達，例如組蛋白甲基轉移酶將甲基添加到組蛋白殘基上。 組蛋白甲基化在異染色質的組裝以及轉錄基因和非轉錄基因之間的基因邊界的維持中發揮重要作用。這些改變會遺傳給子代，並可能受到細胞所處環境的影響。表觀遺傳改變是可逆的，這意味著它們可以成為治療標靶。

組蛋白甲基轉移酶的活性與組蛋白去甲基化酶的活性相互抵消。這使得可以透過逆轉預先存在的修飾來開啟或關閉轉錄。組蛋白甲基轉移酶和組蛋白去甲基化酶的活性都必須嚴格調控。任何一種酶的失調都可能導致基因表現異常，進而增加疾病易感性。許多癌症的發生都源自於甲基化失調所導致的表觀遺傳效應異常。 然而，由於這些過程有時是可逆的，因此人們對利用它們的活性與抗癌療法聯合應用產生了興趣。

参见

• 組蛋白密碼
• 組蛋白乙醯化
• 组蛋白甲基转移酶
• 甲基化
• 基因組銘印
• DNA甲基化

參考文獻