1型糖尿病

{{Infobox medical condition
| name = 一型糖尿病
| synonyms = 胰島素依賴型糖尿病、幼年糖尿病
| image = Blue circle for diabetes.svg
| image_size = 200px
| caption = 代表糖尿病的通用符號
| field = 內分泌科
| symptoms = 多尿、多渴、多食、體重減少
| complications = 糖尿病酮症酸中毒、嚴重低血糖、心血管疾病；眼睛、腎臟、神經受損
| onset = 任何年齡
| duration = 終生
| causes = 身體不能產生足夠的胰岛素
| risks = 家族病史、乳糜泻、自體免疫性疾病
| diagnosis = 血糖相對較高及出現針對胰島β細胞的自身抗体
| differential =
| prevention = 沒有有效預防措施，但可利用替利珠單抗延緩高風險人士出現徵狀的時間
| treatment = 測量血糖、注射胰島素、控制飲食
| prognosis = 预期寿命相對減少10-12年
| frequency = 全球約有900萬宗病例。其他可能出現的徵狀有視力模糊、疲弱、癒合不良。大多數患者會在數週至數月內出現上述徵狀，少部分則可能會經歷較長時間的發展，但科學界普遍相信它由遺傳及環境因子共同引起；而一型糖尿病可透過測量自身抗体及水平來鑑別於2型糖尿病。部分患者會以皮下注射器注射胰島素，也有的會以胰岛素泵作連續輸注。此外為了管理病情，他們也需作出生活上的調整，是20歲以下者最常診斷出的糖尿病類型。不過，也有人在成年期間病發。美國國內估計約有100至300萬人受影響。它的年發病率因地區而異，從每10萬人有1人發病（東亞和拉丁美洲）至30人（斯堪的纳维亚和科威特）不等。

徵狀與體徵
一型糖尿病常在兒童或青少年時期突然發病。高血糖是一型糖尿病的主要體徵——在兒童身上的臨床表現通常為出現多尿、多渴、體重減少等徵狀，持續數天至數週不等。病童亦有可能會出現其他徵狀，像是多食、視力模糊、 尿床、反覆皮膚感染、會陰念珠菌感染、易怒、心智敏銳度下降。成人患者的症狀更為多變，發展也相對較慢。

持續胰島素不足會導致糖尿病酮症酸中毒，其常見表現為呼氣有爛果味、皮膚張力減少、神志混亂、持續疲弱、腹痛、噁心、库斯莫呼吸。患者血液及尿液中的葡萄糖及酮體會異常地高。若不加以治療，患者很快會陷入神志不清的狀態，嚴重者或會昏迷及死亡。一型糖尿病病童最初求診時伴有糖尿病酮症酸中毒的比例因地區而異，從15%（歐洲和北美）至80%（發展中地區）不等。

病因
一型糖尿病因體內唯一能製造胰島素的胰島β細胞受損而引起——這一損害最終令患者體內嚴重缺乏胰島素。人體不能在胰島素不足的情況下對血糖作有效反饋，令他們出現持續性高血糖的情況。70–90%病例的β細胞因自體免疫反應而受到破壞。至於出現這一反應的原因則尚未完全明暸。研究重心不少放在針對β細胞的抗體上——它們在症狀出現前的數月至數年時間便已開始形成。大多情況下首先形成的是針對胰岛素或蛋白質GAD65的抗體，之後會形成的則為針對蛋白質及的抗體。抗體也可能會出現。抗體濃度愈高者，日後患上一型糖尿病的風險亦愈高。對於該些較年輕時製造出上述抗體的人而言更是如此。上述抗體的形成機制尚不明瞭，不過研究者已為此提出了多個理論作解釋，表示它可能是基因、誘發糖尿病的因子、抗原暴露的共同配合下出現的結果。餘下10–30%病例的β細胞雖同樣受到損害，但沒有任何與自體免疫有關的跡象（特發性一型糖尿病）。

環境因子
為釐清一型糖尿病的潛在環境風險因子，目前的研究已把多個環境因子納入探討範圍內——最終發現多個環境與生命歷程的面向都跟第一型糖尿病患病風險略為上升有關。不過，各因子與一型糖尿病之間的關係尚不明確。若母親肥胖或在懷孕時大於35歲，那麼其子女患上一型糖尿病的風險會略為增加。以剖腹形式生產的子女同樣如是。此外，嬰兒出生後首年的體重增長、總體重、 BMI亦跟一型糖尿病患病風險略為增加有關。牛奶及糖份的攝取量亦跟一型糖尿病患病風險有關。部分動物或大型人類研究顯示一型糖尿病的患病風險跟麸质或膳食纖維的攝取量略為有關，但此一發現不能在其他大型人類研究重現。母乳餵養時長、在飲食中引入牛奶的時間點、維生素D攝取量、血液中活性維生素D濃度，以及孕婦的Ω-3脂肪酸攝取量與一型糖尿病的患病風險無關。

早期病毒感染長久以來被認為是一型糖尿病的風險因子。很多有關此一假說的研究都聚焦於腸道病毒。一些研究發現它跟一型糖尿病患病風險略為上升有關，另一些則發現無關。大型的人類研究亦沒有發現一型糖尿病跟其他病毒感染有關——此一結論亦適用於母親懷孕時的病毒感染。卫生假说則與此相反，認為已發展地區的人民因接觸病原體的機會減少，而較大機會患上自體免疫性疾病。多項針對衛生相關因子的研究顯示，家庭擁擠程度、托兒所就讀率、人口密度、兒童疫苗接種率、驅蟲藥物使用率、早年或懷孕期間的抗生素使用率與一型糖尿病無關 。

遺傳因子
一型糖尿病在一定程度上受遺傳因子影響，患者的家族成員擁有較大的患病風險。一般人群患上一型糖尿病的風險約為250分之1。一型糖尿病患者子女的風險則升至1–9%；若兄弟姐妹患上一型糖尿病，風險為6–7%。如果同卵雙胞胎的其中一人有一型糖尿病，另一個患上該病的風險為30–70%。

約一半疾病遺傳度源於三個參與抗原呈現的HLA II类基因變異。該三個基因分別是、、。與一型糖尿病患病風險增加有關的變異模式則為和HLA-DQ8-DR4——這兩種變異常見於歐洲。至於能減少一型糖尿病患病風險的變異則有HLA DR15-DQ6。大型全基因组关联分析亦發現其餘數十個跟一型糖尿病患病風險有關的基因，當中大多數為與免疫有關的基因。

化學物與藥物
一些藥物能讓人體產生更少的胰島素或破壞β細胞，引起跟一型糖尿病類似的疾病。抗病毒药物地达诺新的使用者有5-10%因此出現胰臟炎，β細胞有可能在過程中受到長遠損害。此外，抗原蟲藥潘他密汀也可能讓最多5%使用者的β細胞受損，誘發糖尿病。另有一些藥物會讓人體短期內產生更少的胰島素，引起糖尿病，像是他汀類（它也可能令β細胞受損）、环孢素、他克莫司、门冬酰胺酶、。

病理機轉
一型糖尿病是因胰島β細胞受破壞而引起，但具體的誘因尚未完全解明。與非一型糖尿病患者相比，他們體內針對胰島抗原的CD8+ T细胞和B细胞水平顯著較高，顯示后天免疫系统在致病過程中扮演一定角色。患者的调节T细胞功能亦出現減退，此一現象可能加劇自體免疫反應。β細胞受損後會讓胰島出現發炎跡象（），過程中它會跟CD8+ T細胞及相對數量較少的CD4+ T細胞接觸。胰臟或β細胞異常也可能是β細胞受破壞的風險因子。整體而言，患者的胰臟相對細小及輕盈；當中的血管、神经支配、细胞外基质組織也較為異常。此外，患者的β細胞有時會過度表達HLA-Ⅰ类分子（向免疫系統傳遞訊號的分子），並傾向伴隨內質網壓力增加及新蛋白質合成與摺疊異常等問題——它們皆有可能令細胞死亡。

和细胞凋亡有較大機會實際上令β細胞死亡。同時CD8+ T細胞和巨噬細胞亦誘導或加速上述過程。活化的T細胞可透過分泌具毒性的颗粒酶或穿孔素、讓β細胞附近血流減少、生成活性氧三種途徑，誘使β細胞出現壞死性凋亡。部分β細胞死亡時可能會釋出細胞成分，令免疫反應加劇，發炎和細胞死亡的程度因此進一步惡化。患者的胰臟亦呈現β細胞凋亡的跡象，這與JAK激酶相关通路的活化有關。

β細胞的功能只要出現部分消退，就足以引起糖尿病。一型糖尿病患者的β細胞在確診時常保有一部分仍可經由檢測發現的功能。很多在接受胰島素後會暫時恢複部分功能，令他們不用接受或只需接受少量的外源性胰島素注射便可把血糖維持在正常水平（此一階段稱為「蜜月期」）。蜜月期會隨β細胞受損程度加劇而結束。患者的β細胞不一定完全受損，約30–80%患者的β細胞在確診後多年仍能製造少量的胰島素。

α细胞功能异常
自體免疫性糖尿病多會伴隨胰高血糖素調節能力受損。它跟胰島素存在對抗作用，一同調節血糖水平及代謝。β細胞受破壞會令附近負責分泌胰高血糖素的α细胞功能异常，最終使患者的血糖更容易出現較大波動。如餐後胰高血糖素分泌過量，令血糖升得更高；或低血糖時無法分泌胰高血糖素，令血糖水平較難回升。

高胰高血糖素血症
隨著免疫系統不斷破壞β細胞，內源性胰島素的產量會不斷下降，令患者最終需接受外源性胰島素治療。同時，患者的α細胞在早期會出現肥大及增生的跡象，令其整體質量增加。此一現象可能令胰高血糖素水平上升，與內源性胰島素減少一起共同令患者血糖水平偏高。有關餐後高胰高血糖素血症成因的主流假說認為，患者即使接受了外源性胰島素治療，也不能以之完全取代胰島內β細胞分泌胰島素時傳遞給α細胞的訊號。

低血糖反饋能力受損
β細胞受損令患者的α細胞在低血糖時缺乏源自前者的刺激，使之較難因應情況釋放胰高血糖素。到了中度至重度低血糖時，自主神經會成為反饋機制中的重要角色。它會向α細胞輸出訊號，刺激它釋出胰高血糖素。不過，這一反應會因各種原因受損。重複性的低血糖事件會令腦部的葡萄糖感應區發生代謝性調節，使交感神经系統反調控活化的閾值移向較低的葡萄糖水平（低血糖感知受损）。主流假說如下。此現象與一型糖尿病患者的自體免疫反應有關，因此不會出現在第二型糖尿病患者身上。在自體免疫事件的早期階段，胰島交感神經的軸突便已出現修剪。胰島炎和β細胞死亡會導致脑源性神经营养因子和活性氧水平上升，刺激p75神经营养因子受体修剪軸突。正常情況下，胰島β細胞會產生神經生長因子，活化原肌球蛋白受体激酶A受体，保護軸突免受修剪。因此免疫系統破壞β細胞的過程會激活修剪因子，同時破壞胰島交感神經的保護因子。它是一型糖尿病的標誌性神經病理跡象，同時亦是胰高血糖素在嚴重低血糖時失去救援作用的部分原因。（ADA） 亦建議不論什麼時候，若血浆葡萄糖 ≥ 11.1 mmol/L（126 mg/dL） 或糖化血红素（A1C） ≥ 48 mmol/mol（≥6.5%），那麼即可診斷為糖尿病。

在受試者獲確診為糖尿病後，便可透過血液檢測來確定是否患有一型糖尿病。後者與其他糖尿病的區別在於大部分情況下能檢測出針對β細胞的自身抗体。最常用的檢測方法可測量針對谷氨酸脱羧酶、β細胞細胞質、胰島素的抗體。約80%患者的血液能檢測出上述抗體。一些健康服務提供者亦會檢測針對β細胞蛋白質IA-2和ZnT8的抗體。兩者分別在約58%及80%患者身上檢出。一些則選擇檢測C肽水平。它是內源性胰島素合成的副產物。若C肽水平低下，那麼診斷方向即會偏向一型糖尿病。

預防
一型糖尿病尚沒有有效預防措施，但已有方法延遲高風險人士出現糖尿病症狀的時間。2022年，美國食品藥品監督管理局批准以靜脈注射替利珠單抗的形式延緩高風險人士出現症狀的時間。它僅適用於8歲以上，已出現糖尿病相關抗體及血糖問題之人士。替利珠單抗可減緩惡化程度，讓病情發展至有症狀的時間平均延遲約2年。

除此之外，臨床試驗亦已測試以數種免疫抑制劑來預防β細胞受損。有關环孢素療法的大型試驗顯示，它能改善新確診一型糖尿病患者的胰島素分泌，但停藥後他們的有關能力很快便會減退。而且它具一定腎毒性及致癌性，不適合長期使用。其他已被拿來研究的免疫抑制劑有泼尼松、硫唑嘌呤、、黴酚酸、抗CD20或IL2RA抗體。它們全都不對一型糖尿病的發展有長遠減緩或預防作用。此外亦有試驗嘗試以載有胰島素等肽質的疫苗來誘導免疫耐受，但沒有影響對一型糖尿病的發展。

多項試驗以改變膳食模式的方式來嘗試減弱引起一型糖尿病的自體免疫反應。結果顯示，限制嬰兒攝取牛奶或牛胰島素的膳食模式雖能減少針對β細胞的抗體，但對一型糖尿病沒有預防效果。給高風險人士注射胰島素或讓他們服用胰島素的措施同樣也不具效果，此一結果亦適用於增加烟酰胺攝取量的研究。

其他正在研究中的一型糖尿病預防策略有基因療法、幹細胞療法、改變腸道微生物生態。基因療法仍處於早期階段，其目標在於透過編輯免疫反應的方式來改變誘使β細胞受損的遺傳因子。幹細胞療法亦處於研究階段，研究者希望籍此再度生成能分泌胰島素的β細胞或保護其免受免疫攻擊。

以益生菌、益生元、特定飲食模式改變腸道微生物生態亦是研究的重點。一些證據顯示腸道微生物與免疫調節有關。研究者因此提出改變腸道微生物生態可能降低自體免疫風險，從而預防一型糖尿病。另一研究重心則放在耐受性上，嘗試以耐受性療法誘導免疫系統對β細胞抗原產生耐受性。

鑑於病毒感染一直以來被假定為跟易感人群患上一型糖尿病有關。所以已有研究者探討能否以病毒疫苗降低患病風險。另一探討重心為以組合免疫療法（同時使用多種藥物）來達到更好的免疫保護，像是把抗CD3抗體與IL-1阻斷劑或免疫檢查點抑制劑聯合使用。最後研究者正探討像感染、飲食方式、壓力等環境因子如何透過表觀遺傳修飾對免疫調節產生潛在影響，以望透過影響該些因子來延緩或預防高風險人士患上一型糖尿病。

管理
一型糖尿病的治療重心為每日定期注射胰島素，用以把血糖控制及維持在正常水平。胰島素需以皮下注射的方式給藥，並根據飲食、血糖水平、活動量調整劑量——一部分個案以注射器來注射胰島素，也有的透過胰岛素泵作連續輸注。治療目標是盡量把血糖維持在餐前80–130 mg/dL（4.4–7.2 mmol/L），餐後兩小時 5.5 mmol/L或100 mg/dL）開始運動、運動期間或運動後攝取碳水化合物、在計劃運動前的2小時前減低胰島素注射劑量。若要減低運動誘發的高血糖風險，則應避免在胰島素水平相對較低、血糖極端地高（>350 mg/dL或19.4 mmol/L）、身體不適時運動。

移植手術
在某些情況下，患者可透過胰臟移植或分離胰島細胞移植來恢復胰島素分泌功能，緩解糖尿病症狀。由於可用的捐贈器官數量有限，而且接受手術者日後需終生透過免疫抑制療法來避免移植排斥，故胰臟移植手術相當罕見。美國糖尿病協會僅建議接受腎臟移植者或經常面對胰島素嚴重副作用之人士可考慮接受胰臟移植。

併發症
嚴重低血糖與糖尿病酮症酸中毒為一型糖尿病最為重大的急性併發症——兩者皆為血糖控制不佳所伴隨的持續性風險。低血糖（≤70 mg/dL或3.9 mmol/L）會令身體釋出肾上腺素，讓人感到心煩、焦慮、易怒。它還會引起飢餓、噁心、排汗量增加、顫抖、頭痛、頭暈、心跳加速等表現。與男性患者相比，女性患者的死亡風險相對高出40%。

約12%一型糖尿病患者患有抑鬱障礙。約6%同時患有乳糜泻，但大多數個案沒有出現任何與消化有關的症狀，或把有關症狀視為胃輕癱、周邊神經病變、血糖控制不佳所導致的表現。在大多數情況下，一型糖尿病病發後才會另外再診斷為患有乳糜泻。一型糖尿病跟乳糜泻之間的關係也令視網膜病變等併發症及死亡風險增加。這一關係的背後原因可能在於共同的遺傳因子，以及因未經妥善控制的乳糜泻而引起的營養不良或炎症。它的症狀可於任何年齡出現，但兒童發病的比例較多——5至7歲為被診斷患有一型糖尿病的一個小高峰年齡般；之後更大的高峰則落在青春期期間。男性患者略多於女性患者，這一情況與大多自體免疫性疾病相反。

它的年發病率因地區而異：在東亞大部分地區、中國大陸、南美洲，為每10萬兒童有1-3人發病；在美國和南歐，為每10萬兒童有10至20人；在斯堪的納維亞，為每10萬兒童有60人發病。

自1950年代開始，一型糖尿病的全球發病率每年平均增加3–4%。有關增幅在原本發病率相對較低的國家更為明顯。

歷史
1902年，德國病理學家Martin Benno Schmidt首度在論文上描述糖尿病跟胰臟受損的關係，當中他表示一名糖尿病兒童死者的胰島有發炎跡象。1920年代，Shields Warren進一步闡明糖尿病跟上述炎症的關係。1940年，Hanns von Meyenburg把上述現象命名為「胰岛炎」（insulitis）。

1970年代，一型糖尿病首度歸類作自體免疫性疾病。此一歸類建基於以下觀察：在患有其他自體免疫缺陷的糖尿病患者身上，檢測出針對胰島的抗體。1980年代，研究者成功以免疫抑制療法減慢一型糖尿病的發展，為一型糖尿病應歸類作自體免疫性疾病提供進一步證據。

社會與文化
1型糖尿病估計在美國造成105億美元的醫療費用（每糖尿病人每月875美元）和額外造成44億美元的間接成本。在美國，每年因糖尿病而花的費用達2450億美元。確診為糖尿病患者的人比沒有確診的人的醫療开支高2.3倍。保健費用中有十份之一花在糖尿病上。

研究
人工胰臟
目前的研究重心有一部分落在研發出功能完善的全（或稱人工胰臟）。它會感應血糖水平，然後據此自動注射適量的胰島素。目前的「混合閉環系統」會以連續血糖監測儀來監測血糖水平，然後根據結果以胰島素泵於皮下輸注胰島素。不過它從注射到起效仍有一定延遲，因此使用者仍需在餐前以人手形式調校胰島素泵的輸出劑量。其他改良版本則處於臨床測試階段，如一些測試中的系統會加入胰高血糖素注射機制，也有的會可植入設備，嘗試在腹腔內注射胰島素，以加快起效時間。

疾病模型
研究上會採用各種的动物模型來研究一型糖尿病的病因及機轉。目前可用的模型分為自發性自體免疫、化學誘導、病毒誘導、基因誘導四大類。

是最常用於研究一型糖尿病的動物模型。與人類患者的差異則在於牠們的胰島會發炎得更嚴重，性別差異更明顯。牠們在出生後3至4週會開始出現胰島炎，目標器官會受CD4+、CD8+T細胞、NK細胞、B淋巴球、樹突細胞、巨噬細胞、中性粒細胞浸潤——整套機制跟人類患者接近。除此之外，養育環境、腸道微生物生態、膳食模式都會影響牠們患上一型糖尿病的機會。

生物育种的糖尿病易发大鼠是另一種常用於研究一型糖尿病的自發性自體免疫模型。牠們有高達90%個體會在出生後8至16週患上糖尿病。

LEW.1AR1/-iddm大鼠源自先天性Lewis大鼠，是較罕見的一型糖尿病自發性模型。牠們會在出生後約8至9週無性別差異地患上糖尿病。患病後會出現高血糖、尿中帶糖、酮尿、多尿等特點。

化學誘導
研究上常以四氧嘧啶和链脲佐菌素這兩種化合物破壞小鼠或大鼠模型的β細胞，誘使牠們患上糖尿病。以這種方式建立的動物模型能用於測試新的糖尿病藥物或療法。其中Akita小鼠是最常用的基因誘導型一型糖尿病模型（原始品系為C57BL/6NSIc小鼠）。Akita小鼠的Ins2基因發生自發性點突變，因此易患糖尿病。該一突變最終使胰島素分泌量減少，引起高血糖、口渴、多尿等表現。若在3至4週內惡化成嚴重糖尿病，那麼牠們在沒接受治療前不能存活過12週。與自發性模型不同的是，牠們的胰島在早期沒有發炎跡象。Akita小鼠可用於测試減輕內質網壓力的藥物和胰島移植的效果，亦可以之研究糖尿病的各種併發症。此一模型的優勢在於能節省成本，不过化合物的細胞毒性則成了缺陷。

病毒誘導
病毒在一型糖尿病等自体免疫性疾病上扮演一定角色，但有關致病機轉尚未查明。病毒誘導模型可用於研究該疾病的病因與致病機轉，特別是環境因子對第一型糖尿病的促進或預防作用。較常用於上述目的的病毒種類有克沙奇病毒、、、原细小病毒。非肥胖型糖尿病小鼠在感染克沙奇病毒後，可在兩週內患上一型糖尿病。

参见
*糖尿病
*自体免疫性疾病
*胰岛素

引用
來源
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外部链接
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• [http://diabetes.niddk.nih.gov/dm/pubs/america/contents.htm National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)] – Diabetes in America Textbook (PDFs)

*[http://www.idf.org 国际糖尿病联合会（IDF）]
*美国糖尿病协会（ADA）上的[http://www.diabetes.org/diabetes-basics/type-1/ 1型糖尿病]
*[http://www.diabetes.ca 加拿大糖尿病协会（CDA）]
*[http://www.jdrf.org/ 国际青少年糖尿病研究基金会(JDRF)]
*[http://www.kungtai.org.tw/ 財團法人天主教康泰醫療教育基金會]
*[http://www.diabetes-hk.org 香港糖尿聯會]