神經毒性（）是一種毒性形式，指生物、化學或是物理因素對中樞和/或周圍神經系統的結構或是功能產生不利影響。當暴露於某種物質時 - 特別是神經毒素（或稱神經毒性物質 - Neurotoxicant）- 會改變神經系統的正常活動，而對神經組織造成永久，或是可逆的損害。某些工業清潔溶劑、燃料以及某些天然存在的物質。症狀在暴露後可能會立即出現，或是延遲發生。這些症狀包括有肢體無力或是麻木，記憶力、視力和/或是智力喪失，無法控制的強迫性行為、妄想、頭痛、認知與行為問題以及性功能障礙。在家中長期黴菌暴露可能導致神經毒性，且在暴露數月至數年之後才會顯現。前述所有症狀均與黴菌產生的真菌毒素在人體內蓄積的情況一致。
"神經毒性"這個名詞隱含有神經毒素的涉入，然而"神經毒性的" (neurotoxic) 這個形容詞的使用會較為寬鬆 - 用於描述已知會導致大腦實體損傷、但尚未確定特定神經毒素的狀態。
單純的神經認知功能缺損通常不足以證明是由神經毒性導致，因為許多物質雖會損害神經認知表現，卻不至於導致神經元死亡。這類損害可能是由物質的直接作用引起，且其影響與認知缺損多屬暫時性，一旦物質排出體外即可恢復。此外，暴露的濃度與時間也非常重要，某些物質僅在特定劑量或特定時間長度才會顯現神經毒性。因長期用藥導致神經毒性的常見內源性物質，包括β澱粉樣蛋白 (Aβ)、麩胺酸、多巴胺及自由基。當這些物質濃度過高時，會引發神經毒性並導致細胞死亡（凋亡）。由細胞死亡引起的症狀包括運動控制能力喪失、認知功能下降以及自律神經系統功能障礙。此外，研究發現神經毒性也是阿茲海默症 (AD) 等神經退化性疾病的主要致病因素。
神經毒性物質
β澱粉樣蛋白
高濃度的β澱粉樣蛋白 (Aβ) 具有神經毒性，會造成腦細胞死亡。Aβ源於蛋白質前體的異常切割 - 當蛋白質鏈在錯誤位點斷裂，便會產生長度不等且功能異常的片段。若這些片段未能被及時分解而大量積聚，就會形成對神經元具毒性的斑塊。Aβ透過多種途徑損傷中樞神經系統。例如，它會作用於細胞表面的菸鹼型乙醯膽鹼受體 (nAchRs)，並透過操控大腦中的菸鹼水平，協同（MAP kinase）誘發細胞死亡。此外，Aβ還會調節（JNK）以阻斷負責記憶控制的 (ERK) 路徑。一旦這條關鍵路徑受阻，大腦便會喪失基本的記憶功能，這正是阿茲海默症 (AD) 等神經退化性疾病的典型病徵。此外，Aβ也會透過干擾蛋白激酶B（AKT）的磷酸化來誘發細胞死亡。當磷酸基團無法與AKT結合時，AKT便失去活性，導致未經磷酸化的（BAD）蛋白大量增加並與抗凋亡蛋白結合。這種異常結合抑制Bcl-2阻止細胞死亡的功能，進而加速神經元崩解，並使阿茲海默症病情惡化。
麩胺酸
麩胺酸是大腦中重要的神經傳導物質，但當其濃度過高時會對神經元產生毒性威脅。細胞外液中的麩胺酸濃度通常維持在極低的微莫耳（muM）級別，這種微妙的平衡一旦受到干擾便會引發病理反應。在正常情況下負責清除中的麩胺酸。然而當轉運體因基因突變或功能障礙而失效時，會導致麩胺酸在細胞外異常蓄積。由於血液中的麩胺酸濃度遠高於組織液，突觸間隙內的轉運體若無法正常將麩胺酸泵回細胞，過量的麩胺酸便會持續作用於。這種現象會過度開啟離子通道，使大量鈣離子流入細胞，進而引發興奮性毒性。麩胺酸主要透過活化 (NMDA) 誘導細胞死亡，當這些受體被過度活化，會引發細胞內鈣離子（Ca2+）濃度激增。高濃度的Ca2+會直接增加粒線體壓力，導致氧化磷酸化功能異常，並透過活化一氧化氮合酶|而產生大量活性氧類（ROS），最終誘發神經元凋亡。此外，研究證實β澱粉樣蛋白 (Aβ) 會提高神經元對麩胺酸的敏感性與脆弱度，進而加劇這條興奮性毒性通路損傷神經元的過程。
氧自由基
大腦中氧自由基的形成是透過一氧化氮合酶 (NOS) 路徑實現。這種反應是對腦細胞內Ca2+濃度增加的反應。Ca2+與NOS之間的這種交互作用導致輔因子四氫生物蝶呤（BH4）的形成，隨後從質膜移動到細胞質中。作為最後一步，NOS被去磷酸化產生一氧化氮 (NO)，NO在腦中蓄積，增加其氧化壓力。有多種活性氧類(ROS)，包括超氧化物、過氧化氫和羥自由基，所有這些都會導致神經毒性。自然地，身體利用一種防禦機制，透過使用某些酶將ROS分解成簡單的氧和水等無害的小分子，來減少活性物種的致命影響。然而這種對ROS的分解並不完全有效。一些活性殘餘物會留在腦中蓄積，促成神經毒性和細胞死亡。由於大腦的抗氧化能力較低，因此比其他器官更容易受到氧化壓力的影響。此外，由於神經元屬於無法再分裂的有絲分裂後細胞，表示它們在長達數十年的生命週期中，必須持續承受體內逐年累積的分子損傷，這使得ROS的堆積對神經元而言極具致命性。因此，ROS水平的升高會加速神經元的老化與神經退化病程，最終推動阿茲海默症的進展。
多巴胺能神經毒性
內源性
由人體自行產生的多巴胺代謝產物 - (DOPAL)，是一種具備自體毒性、能強烈誘發多巴胺能神經元計畫性細胞死亡（凋亡）的物質。研究指出DOPAL極可能在帕金森氏症的病理機制中扮演關鍵角色。
藥物誘發
某些藥物（最著名的是農藥）及其代謝產物 - MPP+ (1-甲基-4-苯基吡啶鎓)，會透過破壞黑質中的多巴胺能神經元來誘發帕金森氏症。MPP+的神經毒性最早源於一起意外事件：一名化學系研究生在合成哌替啶（Pethidine，一種阿片類鎮痛藥物）時，不慎產生MPTP雜質，此位學生在注射受污染的藥物後，於短短幾週內便出現嚴重的帕金森氏症症狀。這項毒性機制的發現是帕金森氏症研究史上的重大突破，目前該化合物已被廣泛用於建立帕金森氏症的動物研究模型。
預後
預後取決於暴露於毒性的時間長短、程度以及神經受損的嚴重程度。在某些情況下，暴露於神經毒素可能會致命。在其他情況下，患者可能存活但無法完全康復。而在另一些情況下，許多人在治療後能完全康復。
"Neurotoxicity" (/ˌnʊəroʊtɒkˈsɪsɪti/) 一字使用neuro- + tox- + -icity的組合形式，產生的含義為"神經組織中毒"。
參見
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*細胞毒性
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*腎毒性
*耳毒性
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*興奮性毒性
*毒性
引用
延伸閱讀
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