柏金遜症是一種神經退行性障礙，隨著時間推移而進展，特徵包括運動遲緩(動作緩慢)、顫抖(有節奏的顫動) 和僵硬。隨著病情惡化，患者可能會經歷姿勢不穩，難以保持平衡和直立姿勢。 有估計指全球約有3%的65歲以上人群受到柏金遜症的影響。 這伴隨著錯誤折疊的蛋白質的積累，如α-突觸核蛋白。α-突觸核蛋白通常存在於神經元的突觸前末端。如果α-突觸核蛋白錯誤折疊且未被細胞降解系統清除，則會積聚形成稱為路易小體和路易神經突的蛋白質團塊。 積累刺激小膠質細胞釋放促炎分子，這是一種保護性反應，但如果變得慢性，則可能導致炎症和神經損傷。蛋白質聚集、炎症和溶酶體、內體和線粒體系統中的代謝失調是相互關聯的機制，形成了柏金遜症中的炎症、細胞壓力和損傷的循環。
柏金遜症沒有單一的原因：相反，遺傳和環境因素相互作用，影響關鍵的細胞過程，形成複雜的相互關係。 家族性柏金遜症涉及常染色體顯性或隱性模式，通常導致早發性柏金遜症。 研究表明，柏金遜症的風險因編碼豐富亮氨酸重複激酶2（LRRK2）、柏金遜症相關去糖酶（PARK7）、PRKN、PINK1和SNCA（α-突觸核蛋白）的基因突變而增加。
剩餘的80-90%的柏金遜症病例被歸類為散發性 這意味著尚未確定明確的單一原因或機制。 眾多不同環境暴露的累積效應與潛在的遺傳因素相互作用，影響柏金遜症的發展和進程。已知風險因素和保護因素與柏金遜症有關。接觸農藥、金屬、溶劑、其他有毒物質和空氣污染越來越被視為柏金遜症發展的主要風險因素。柏金遜症的身體優先和大腦優先模型顯示已知環境風險因素與柏金遜症機制之間可能存在聯繫。農藥、工業化學品和空氣污染等有毒物質通常是通過吸入、攝入或兩者同時進入體內。在鼻腔和腸道中，它們直接與可能發生炎症的黏膜表面接觸。能夠將炎症和毒素從嗅覺系統和腸道運送到大腦的通路已經得到充分建立。關鍵機制正日益被揭露。
三氯乙烯（TCE）為有機溶劑及1級致癌物，是裝修工程中常用的化學品、脫脂劑。它亦是一種揮發性有機化合物（VOC），屬於碳基化學物質，易於揮發。作為化學溶劑，主要用作除油劑及製造冷媒。它也被用於紡織生產、乾洗 在美國，TCE已被檢測出存在於多達三分之一的飲用水中。
TCE能輕易穿透生物膜。人們可能透過吞食受污染的食物或水、吸入受污染的空氣，以及皮膚接觸而暴露於TCE。
TCE是北卡羅來納州海軍陸戰隊基地Camp Lejeune水污染事件中主要涉及的化學物質之一。數十年來，化學物質被不當處理，污染了水源。暴露於TCE污染水源的人，數十年後罹患柏金遜症的風險比在其他地點訓練的退伍軍人高出70%。
2023年1月9日，美國環境保護署（EPA）結論指出，TCE對人體健康構成不合理的風險。 2024年12月，EPA發布最終規定，禁止使用三氯乙烯。 然而2025年此禁令的實施被延遲。
金屬
、各式祭品以及香燭等均可含有重金屬，並會通過燃燒被大量釋出]]
重金屬，如鉛（Pb）、錳（Mn）、鐵（Fe）、銅（Cu）、汞（Hg）、鋁（Al）、鉍（Bi）、鋅（Zn）和硒（Se）與柏金遜症有關。它們能穿越血腦屏障，並可能擾亂細胞機制，導致神經發炎、氧化壓力和線粒體功能障礙。雖然某些金屬如錳在小量下對健康的細胞功能是必要的，但其他金屬如鉛在任何暴露水平下都被視為有毒。燒冥鏹在某些亞洲地區頗為普遍。紙錢灰燼樣本的分析（以及後者的雨水化學成分分析）顯示，焚燒紙錢會釋放出許多對空氣品質有害的污染物，灰塵煙霧與底灰中含有大量重金屬，例如鋁、鐵、錳、銅、鉛、鋅與鎘。
鉛被認為是「對人類健康最有害的污染物之一」。四乙基鉛在美國的汽油中添加至1990年代。因此，鉛作為車輛排放的一部分被釋放到空氣中。 鉛管仍然會將鉛污染物引入水源和家庭用水。 鉛已知以多種方式損害中樞神經系統，兒童尤其脆弱。 人口研究表明，骨骼和血液中較高的鉛水平與柏金遜症風險增加相關。鉛可能通過氧化壓力和線粒體功能障礙與柏金遜症相關。 自1970年代以來，監管行動和公共衛生措施已顯著降低美國人口中測得的鉛暴露水平。
人們可以通過吸入來自採礦、焊接、冶煉或其他職業使用的灰塵、森林火災和火山爆發、地下水和空氣中的污染、攝入受污染的食物或水，以及使用摻有錳的非法藥物來接觸錳（Mn）。錳中毒（manganism）、錳相關的柏金遜症和柏金遜症（神經退行性疾病）之間的相似性和差異是研究和辯論的課題。錳的濃度和暴露的時間（急性或慢性）可能與不同的機制、影響和診斷有關。急性暴露於高濃度的錳主要影響淡白球。終生低濃度的慢性暴露可能更廣泛地影響大腦區域，包括黑質。
全球約有4,000種化學化合物被正式登記為設計用於生物活性的農藥。
農藥大致可分為用於對抗害蟲和疾病的植物保護產品，以及可用於家庭控制有害生物的生物殺滅產品，如消毒劑。農業農藥進一步分為除草劑（用於對抗植物）、殺真菌劑（用於對抗真菌和孢子）和殺蟲劑（對抗昆蟲）。接觸農藥的人和生活在施用區域附近的人都面臨更高的風險。
有機氯農藥如DDT於1972年在美國被禁用；如dieldrin的農藥也與柏金遜症風險增加有關，並且仍可能在其他地方使用。有機磷農藥如氯吡脲和噻嗪農與柏金遜症風險增加有關，並已在歐洲聯盟禁止。 對於擬除蟲菊酯農藥如賽滅芬的使用引發了關注，這些農藥在全球範圍內被廣泛應用於農業和家庭，通常作為有機磷農藥的替代品。
在2024年3月，德國正式採納了一項類似的建議，將“由農藥引起的柏金遜症”納入職業病類別，不再使用“特發性”柏金遜症的術語。 自2019年以來，運動障礙學會（MDS）已將“定期接觸農藥”列為MDS研究標準中前驅性柏金遜症的風險因素。
羅滕農，一種天然衍生的殺蟲劑，抑制線粒體複合體 1，並選擇性地損害黑質中的多巴胺能神經元。鼠類研究顯示，無論是短期還是長期接觸都可能產生類柏金遜症的病理變化，包括腸神經系統的變化。 二硫氨基酸類殺菌劑曼克，是巴西第二常用的農藥，幹擾線粒體呼吸。
環境–遺傳因素
有關CYP450基因多態性與農藥代謝之間存在關係。幾種CYP450酶，包括CYP3A4、CYP2B6、CYP2D6 (G1934A)、CYP1A1和CYP1A2，能夠改變農藥的解毒或生物活化過程。
CYP2D6基因主要在肝臟中表達，負責酶細胞色素 P450 2D6。 CYP2D6 參與農藥的代謝，並與因職業使用農藥而暴露於農藥的人群中柏金遜症的風險增加有關。 它主要用於生產人造絲和橡膠。 二硫化碳已與四氯化碳混合，用於穀物的熏蒸。
空氣污染
根據世界衛生組織的定義，空氣污染是
“任何化學、物理或生物因子對室內或室外環境的污染，這些因子改變了大氣的自然特徵。” 污染的空氣是混合物，由氣體和懸浮微粒組成，其成分隨當地條件和污染源而變化。 在區域和季節上都有變化。，並根據其顆粒大小進行定義：PM10，直徑2.5， 2.5或更小的顆粒可以穿過血氣屏障進入肺部，並穿過血腦屏障進入嗅覺系統，這些途徑使它們能夠進入大腦。
多環芳香烴(PAHs) 是由木材、化石燃料和石油產品的不完全燃燒釋放出來的，包括露天焚燒、吸煙和烹飪時產生的。
長期暴露於空氣污染可能增加罹患柏金遜症的風險。成分包括懸浮微粒（PM2.5）臭氧（O3）
空氣污染與柏金遜症透過氧化壓力的機制相關。PM2.5、NOx和多環芳香烴（PAHs）可以導致活性氧物種（ROS）的形成。如果活性氧物種（ROS）的產生與身體的解毒能力之間存在不平衡，這可能導致神經元損傷。長期接觸空氣污染物可能導致慢性氧化壓力，並促進柏金遜症的進展發展。
空氣污染也與柏金遜症的風險增加有關，這是通過全身性炎症、神經炎症和神經元喪失的機制實現的。空氣污染的成分，特別是較小的顆粒，能直接到達大腦，並通過直接的神經毒性效應或神經炎症促進柏金遜症的病理。接觸空氣污染還可能導致肺部和其他組織的周邊炎症，這可能引發全身性炎症、削弱血腦屏障（BBB）以及增加神經炎症。
醫學風險因素
發炎
神經炎症被認為是柏金遜症的一個促成機制。 研究顯示，受疾病影響的腦部區域中，腦的免疫細胞小膠質細胞持續活化，這表明炎症可能在多巴胺產生神經元的逐漸喪失中發揮作用。 雖然免疫反應在短期內可以提供保護，但慢性炎症可能隨著時間損害神經元。在炎症條件下，多巴胺能神經元似乎特別脆弱。 正常的多巴胺產生與分解已經使這些細胞承受比其他神經元更高的壓力。當炎症存在時，這可能會增加神經元受損的易感性並加速退化。 多巴胺信號的變化可能會影響大腦中的免疫活動，形成反饋迴路，進一步加劇神經元的喪失。有創傷性腦損傷病史為發展柏金遜症的風險因素，但機制如何相互作用，以及TBI是否影響柏金遜症的發作、發展或進程仍不清楚。
第二型糖尿病
第二型糖尿病(T2DM) 和柏金遜症 可能涉及共同的疾病機制，例如線粒體功能障礙、胰島素抵抗和氧化壓力。 T2DM 與柏金遜症的風險增加及疾病進展加快有關，特別是運動能力下降。
遺傳因素
渲染的Parkin (ligase)]]
傳統上，柏金遜症被認為是一種非遺傳性疾病。然而，15%到25%的柏金遜症患者報告有家族成員也患有柏金遜症，並且10%到20%的人有一位一級親屬患有柏金遜症。
沒有單一基因突變會導致柏金遜症，但多重遺傳因素可以增加易感性及發展家族性或散發性柏金遜症的風險。更具穿透性的柏金遜症突變，雖然發展成疾病的風險較高，但往往較為罕見，且通常與家族性柏金遜症（例如，罕見的SNCA變異）相關。第二組變異（包括GBA和LRRK2變異）不常見，並在相當一部分柏金遜症病例中攜帶中等風險。第三組基因變異則經常出現，但風險較低。 最廣泛研究的與柏金遜症相關的基因是 LRRK2 和 SNCA。
至少有16個基因顯示出與遺傳易感性相關的“因果”變異，這些變異通過更高的家族性柏金遜症遺傳或早發性柏金遜症症狀的發展而表現出來。此外，還有44個新的風險位點與散發性柏金遜症相關聯。
兩種基因突變，常染色體顯性和常染色體隱性，都與柏金遜症的發展有關。常染色體顯性基因包括SNCA（PARK1, PARK4, NCAP）和VPS35（PARK17, MEM3），這些基因雖然罕見但具有高度滲透性，還有CHCHD2。LRRK2（PARK8, DARDARIN）和GBA（GBA1）是致病性的，但滲透性變異。與柏金遜症相關的顯性基因，但現在被認為不太可能是致病性的包括HTRA2、UCHL1（PARK5）、GIGYF2（PARK11）和EIF4G1。
常染色體隱性基因包括PRKN(PARK2, PARKIN)、PINK1 (PARK6)、PARK7 (DJ-1)、ATP13A2 (PARK9)、PLA2G6 (PARK14, IPLA2)、FBXO7 (PARK15, FBX7)、DNAJC6 (PARK19, DJC6)、SYNJ1 (PARK20) 和 VPS13C (PARK23)。
最常見的風險基因（如 GBA）對兩性影響相同。整體的柏金遜症遺傳風險在男性和女性之間似乎相似。然而，男性和女性在 柏金遜症臨床特徵、疾病發展和治療反應方面存在性別相關的差異。研究發現，男性的柏金遜症發病率始終較高，估計在所有年齡段中，男性的患病率是女性的 1.5 倍。這些差異似乎反映了荷爾蒙、基因調控以及其他生物學、環境和社會文化因素之間的複雜相互作用。
一些性聯繫因素可能會以不同方式影響大腦活動和多巴胺通路。在成年男性中，SRY基因（Y染色體上的性別決定區域）參與多巴胺的調節，而SRY的過度活躍可能會增加柏金遜症的風險。 在女性中，像雌激素這樣的激素被認為對柏金遜症有保護作用，但相關研究很少。
常染色體顯性基因
;SNCA 基因
SNCA基因編碼alpha-synuclein。SNCA基因在柏金遜症中的角色非常重要，因為alpha-synuclein蛋白是路易小體的主要成分，路易小體是該疾病的主要生物標誌物。 該基因的Missense mutation（即單一nucleotide發生變化），以及包含該基因的重複和三重複的基因座，已在不同的家族性柏金遜症群體中被發現。 α-突觸核蛋白的表達水平與疾病的發作和進展相關，SNCA基因的三倍體比重複更早且更快地進展。
;LRRK2基因
LRRK2基因（PARK8）編碼蛋白質亮氨酸豐富重複激酶2（LRRK2/dardarin）。
LRRK2基因的突變占大多數常染色體顯性柏金遜症病例。 G2019S也可能與tau病理有關。 這種回收對正常細胞功能至關重要。正常情況下，VPS35調節控制線粒體融合和分裂的蛋白質的分類和運輸。VPS35的缺失或突變可能導致線粒體碎片化、受損線粒體在細胞內的積累和功能受損。VPS35 D620N突變進一步幹擾PINK1和PRKN在回收受損線粒體中的活性。VPS35突變與多種涉及正常線粒體和回收體活動中斷的疾病有關，包括柏金遜症。 與VPS35相關的柏金遜症極為罕見。
在柏金遜症中，GBA突變並不嚴格遵循孟德爾遺傳學。功能獲得和功能喪失的GBA突變均與柏金遜症風險增加有關。
GBA是多個具有多重效應的基因之一，與柏金遜症風險有關。GBA1的突變可能導致完全的功能喪失和溶酶體疾病高雪氏病，或部分功能喪失並增加柏金遜症的風險。
EPG5的突變與一系列功能障礙有關，從嚴重的（維奇綜合症）、中度的（非典型柏金遜症）到輕度的（典型柏金遜症）。
22q11.2的微缺失與柏金遜症、精神分裂症和迪喬治綜合症有各種聯繫。
常染色體隱性基因
;PINK1, PARK7, PRKN
PINK1（PARK6）、PARK7（DJ-1）和PRKN（PARK2, PARKIN）均參與線粒體活動。
此外，PRKN基因編碼E3泛素連接酶，參與通過泛素降解受損蛋白質。許多不同的PRKN相關突變發生，導致蛋白質的缺失或與蛋白質相關的功能喪失。PRKN是自體隱性柏金遜症最常見的原因，佔典型早發性柏金遜症的近50%。PRKN突變佔青少年柏金遜症病例的77%。
PINK1編碼PTEN誘導的假定激酶1，是自體隱性柏金遜症的第二常見原因。 || SNCA (α-突觸核蛋白)
|4q21|| 未知的突觸功能 || 重複 ||特發性柏金遜症；某些姿勢顫抖；緩慢進展 ||LBs|| 20多歲至30歲 || 顯性
|-
| ||SNCA
|4q22
可能在維持突觸小泡在突觸前末端的供應中發揮作用；
可能調節多巴胺的釋放
|| LBs 和路易小體；± 脊髓膠質細胞包涵體；海馬CA2和CA3的喪失
|| 20多歲至30多歲 || |
|-
| ||
||| || A53T, A30P E46K || 特發性柏金遜症；早發性柏金遜症和彌漫性LBs
|| LBs 和 LNs；±tau包涵體；澱粉樣斑塊 || 30–60 || |
|-
| PARK2
|||E3 ubiquitin ligase || 200+ possible mutations including: || 柏金遜症；晚發性柏金遜症|| 未知；各種異常蛋白聚集 || 30–50 || 顯性
|-
| PARK6
||| 線粒體Ser-ThrKinase|| 40+ 突變
- L166P 的大刪除
|| 早發性柏金遜症 || 未知 || 20–40 || 隱性
|-
| PARK8|| 未知蛋白激酶 || G2019S 最常見 || 晚發性柏金遜症 || 擴散性 LBs; LNs; ± tau 包涵體; ± 澱粉樣斑塊 || 40–60 || 顯性
|}
生活方式保護因素
運動和咖啡因攝取被認為有助於降低柏金遜症的風險。飲食也會影響風險水平：富含水果、蔬菜、全穀類和魚類的飲食模式與降低柏金遜症風險相關，而高紅肉和加工食品的飲食則與增加風險相關。
鍛鍊
雖然許多環境因素可能加劇柏金遜症，但運動被認為是神經退行性疾病（包括柏金遜症）的主要保護因素之一。運動的可以降低風險或延遲柏金遜症的發展（初級預防）。較高水平的中等到劇烈身體活動與降低柏金遜症的風險相關聯。還有跡象表明，運動可能會減緩或停止柏金遜症的進展（次級預防）。例如，增加的身體活動水平與日常生活活動減慢惡化有關。這一點無論人們最初的身體活動水平如何都得到了證實。最後，運動可能有助於減少一些柏金遜症的症狀（三級預防）。 潛在的保護機制尚未被拆解。 抗阻訓練使用像是重物、彈力帶或自體重的工具來挑戰肌肉，隨著時間的推移增加力量和功能。 以目標為基礎的運動通常在物理治療師的指導下進行，以針對特定的結果，如平衡和步態。 建議在運動計劃中包含多種類型的運動，並盡早制定運動計劃，以在藥物之外獲得規律、長期活動的好處。 一般認為運動是安全的，柏金遜症相關的研究報告顯示沒有嚴重的不良事件，且其他事件如酸痛、關節炎、疲勞、頭暈或跌倒的風險並不高。運動和非運動對照組的退訓率相當，且運動的堅持率普遍較高。 潛在機制有待查明。
飲食
新興研究表明，飲食可能影響罹患柏金遜症的風險。2023年的一項研究發現，遵循西方飲食模式——以多吃紅肉和加工肉類、油炸食品、高脂乳製品和精製穀物——與罹患柏金遜症的風險上升有關。遵循這一飲食模式的個體，其罹患該疾病的機率顯著更高——約為七倍。相反，富含水果、蔬菜、全穀類和瘦蛋白的飲食與降低柏金遜症的風險有關。 目前與可能的認知保護效應相關的生物機制尚不清楚。
吸煙
科學家至少50年前已發現吸煙者患柏金遜症的風險較低，而且吸煙時間越長頻率越高相關性越大，不過截至2024年背後的機制尚未查明，科學界對降低風險的說法仍有爭議。
參見
- 污染與腦部疾病
- 寺廟#污染及健康問題
參考文獻
评论 (0)