CYP2E1

细胞色素P450 2E1 （缩写为 CYP2E1， 化学式为：C2636H4053O709N691S20Fe）。它是细胞色素P450混合功能氧化酶系统的一员，该系统参与体内外源物质的代谢。这类酶可细分为多个子类别，包括CYP1、CYP2和CYP3，作为一个群体，它们主要负责哺乳动物体内外来化合物的分解。

虽然CYP2E1本身进行的这类反应相对较少（约占已知P450介导的药物氧化反应的4%），但它和相关酶CYP1A2及CYP3A4负责分解进入体内的许多有毒环境化学物质和致癌物，此外还承担基本的代谢反应，如脂肪酸氧化。

CYP2E1蛋白定位于内质网，并可被乙醇、糖尿病状态和饥饿所诱导。该酶代谢多种内源性底物，如乙醇、丙酮和乙醛，以及外源性底物，包括苯、四氯化碳、乙二醇和亚硝胺（香烟烟雾中的前诱变剂）。由于其底物众多，该酶可能参与多种不同的过程，如糖异生、肝硬化、糖尿病和癌症。

功能
CYP2E1是一种膜蛋白，在肝脏中高水平表达，占总肝脏细胞色素P450 mRNA的近50%和肝脏细胞色素P450蛋白的7%。因此，肝脏是大多数药物通过CYP2E1直接失活或通过促进排泄从体内清除的主要场所。

CYP2E1酶主要代谢小型极性分子，包括有毒实验室化学品，如二甲基甲酰胺、苯胺和卤代烃（见下表）。虽然这些氧化反应通常对身体有益，但某些致癌物和毒素会被CYP2E1生物活化，这意味着该酶与某些类别药物引起的肝毒性的发生有关（见下文疾病相关性部分）。

CYP2E1还在几个重要的代谢反应中发挥作用，包括在人体内将乙醇转化为乙醛和进一步转化为乙酸，在此过程中它与乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶协同工作。在乙酰辅酶A转化为葡萄糖的序列中，CYP2E1将丙酮通过羟基丙酮转化为丙二醇和甲基乙二醛，它们是丙酮酸、乙酸和乳酸的前体。

CYP2E1还负责代谢内源性脂肪酸，例如对花生四烯酸等脂肪酸进行ω-1羟基化，使其参与重要的信号通路，这可能将其与糖尿病和肥胖联系起来。因此，它作为单加氧酶将花生四烯酸代谢为19-羟基二十碳四烯酸（19-HETE）（参见20-羟基二十碳四烯酸）。然而，它也通过环氧化酶活性将二十二碳六烯酸代谢为环氧化物，主要是19R,20S-环氧二十碳五烯酸和19S,20R-环氧二十碳五烯酸异构体（称为19,20-EDP），并将二十碳五烯酸代谢为环氧化物，主要是17R,18S-环氧二十碳四烯酸和17S,18R-环氧二十碳四烯酸异构体（称为17,18-EEQ）。19-HETE是20-HETE的抑制剂，20-HETE是一种具有广泛活性的信号分子，例如，它能收缩小动脉、升高血压、促进炎症反应并刺激多种肿瘤细胞的生长；然而，19-HETE在体内抑制20-HETE的能力和重要性尚未得到证实。EDP（环氧二十二碳五烯酸）和EEQ（环氧二十碳四烯酸）代谢物具有广泛活性。在各种动物模型以及动物和人体组织的体外研究中，它们能降低高血压和痛觉；抑制炎症；抑制血管生成、内皮细胞迁移和内皮细胞增殖；并抑制人乳腺癌和前列腺癌细胞系的生长和转移。有人认为，EDP和EEQ代谢物在人体内的功能与其在动物模型中的作用相同，并且作为omega-3脂肪酸（二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸）的产物，EDP和EEQ代谢物有助于实现膳食omega-3脂肪酸的许多有益效果。EDP和EEQ代谢物是短命的，在形成后几秒或几分钟内就会被环氧水解酶（特别是可溶性环氧水解酶）失活，因此仅在局部起作用。CYP2E1不被认为是形成上述环氧化物的主要贡献者，
** 甲氧氟烷和艾司佐匹克隆（镇静剂/安眠药）
· 维拉帕米（次要/中度敏感底物）
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结构
CYP2E1展现出与其他人类膜结合细胞色素P450酶常见的结构基序，由12个主要α-螺旋和4个β-折叠组成，两者之间散布着短的中间螺旋。活性位点附近的一些残基，包括L368，有助于形成一个狭窄的疏水通道，该通道可能对于确定酶对小分子的特异性以及脂肪酸的ω-1羟基化也很重要。该酶已在胎肝中被发现，被认为是主要的乙醇代谢酶，并可能与乙醇介导的致畸作用有关。在大鼠中，出生后一天内，肝脏CYP2E1基因在转录水平被激活。

CYP2E1的表达易于诱导，并且可在其多种底物存在时发生，包括乙醇、异丙醇、

化学调控
CYP2E1被多种小分子抑制，其中许多以竞争性方式起作用。两种这样的抑制剂，吲唑和4-甲基吡唑，与活性位点的铁原子配位，并于2008年与重组人CYP2E1共结晶，首次得到了该酶的真实晶体结构。或扑热息痛（对乙酰氨基酚）产生的NAPQI，这是它们在患者中观察到肝毒性的主要原因。

CYP2E1和其他细胞色素P450酶在催化不协调时，可能会在其活性位点无意中产生活性氧（ROS），导致潜在的脂质过氧化以及蛋白质和DNA氧化。糖尿病、禁食和肥胖。细胞内酶的水平似乎可能由分子伴侣HSP90控制，HSP90与CYP2E1结合后，允许其转运至蛋白酶体进行降解。乙醇和其他底物可能破坏这种结合，从而导致在其存在下观察到更高的表达水平。因此，伴随这些健康状况而增加的CYP2E1表达，可能通过增加体内ROS的产生速率而促进其发病机制。

参见
· 细胞色素
· 代谢
· 细胞色素P450调节剂列表

参考文献
进一步阅读
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外部链接
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