TAZ（英语：Transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，中文名：具PDZ结合基序的转录共激活因子）化学式为：C1902H2984O610N558S21，其基因官方符号为WWTR1，是河马信号通路中一个关键的转录共激活因子。它与YAP（Yes-associated protein）功能相似，共同作为通路的主要下游效应分子，通过调控基因表达，在细胞增殖、分化、器官大小控制及间充质干细胞命运决定中发挥核心作用。
发现与命名
TAZ于2000年在研究14-3-3结合蛋白时被首次鉴定。其名称“TAZ”来源于其蛋白质序列结构特征：包含一个WW结构域，用于介导蛋白质间相互作用，以及一个位于C末端的PDZ结合基序。 官方基因名“WWTR1”则代表“WW Domain Containing Transcription Regulator 1”。
结构与功能
TAZ蛋白包含以下关键功能域：
- N端的TEAD结合域：用于与TEAD家族转录因子结合，这是其发挥转录激活功能所必需的。
- 中部的WW结构域：介导与含PPxY基序的蛋白质相互作用。
- C端的PDZ结合基序（-STSL）：参与蛋白的亚细胞定位和特定信号复合物的组装。
TAZ的功能活性主要受其亚细胞定位调控，而这一定位由河马信号通路严格控制的磷酸化状态决定。当通路被激活时（如在高细胞密度下），上游激酶LATS1/LATS2将TAZ磷酸化（主要位于Ser89位点），磷酸化的TAZ被14-3-3蛋白捕获并滞留于细胞质中，或通过泛素化途径被降解，从而失去转录活性。 当通路被抑制时，去磷酸化的TAZ进入细胞核，与TEAD等转录因子结合，激活一系列促进细胞增殖、抑制凋亡及调节上皮-间质转化（EMT）的靶基因表达。
生理与病理作用
- 发育与干细胞生物学：TAZ在间充质干细胞向成骨细胞分化中起关键作用，同时抑制其向脂肪细胞分化。它也在器官大小调控和胚胎发育中必不可少。
- 癌症：TAZ作为原癌基因发挥作用。在多种恶性肿瘤（如三阴性乳腺癌、肺癌、肝细胞癌）中观察到TAZ的异常高表达或核定位，其过度活化与癌症干细胞特性、肿瘤转移、化疗耐药和不良预后密切相关。
- 纤维化疾病：TAZ是调节纤维化反应的关键分子。在特发性肺纤维化（IPF）、肾纤维化等疾病中，TAZ被异常激活，驱动成纤维细胞活化和细胞外基质过度沉积。
与YAP的异同
TAZ与YAP在结构和功能上高度相似，共享约50%的序列同源性，并能与相同的蛋白（如TEAD、LATS）相互作用。然而，两者并非完全冗余。它们具有不同的组织表达模式、对特定刺激的反应以及部分独特的生物学功能。例如，在调节间充质干细胞分化方面，TAZ表现出比YAP更强的主导作用。
临床意义与研究前景
鉴于TAZ在肿瘤发生和纤维化中的核心作用，它已成为一个极具潜力的治疗靶点。目前的研究策略集中在开发小分子抑制剂，以破坏TAZ-TEAD的相互作用、抑制其转录活性或促进其降解。
参见
- 河马信号通路
- WW结构域
参考文献
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