克拉屈濱

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| bioavailability = 100% (靜脈注射)，
37-51% (口服)。
| protein_bound = 25% (範圍5-50%)，最高20% (口服) 。
| metabolism = 絕大部分經由細胞內蛋白激酶，15-18%以原型排出，作為治療（舊稱白血病性网状内皮组织增生病）、B細胞慢性淋巴細胞白血病及多发性硬化症的藥物。用於治療患有高度活躍性復發緩解型多發性硬化症的成人，則以Mavenclad商品名（瑪威克錠）於市面銷售。

克拉屈濱是可選擇性靶向和抑制與多發性硬化症和B細胞白血病潛在發病機制有關的淋巴球，它在化學上模仿脫氧腺苷。然而它與脫氧腺苷不同之處是相對不易被腺苷脫氨酶分解，而導致其可在目標細胞中積聚，並干擾細胞處理DNA的能力。

醫療用途
克拉屈濱用作症狀性毛細胞白血病和B細胞慢性淋巴細胞白血病的第一線和第二線治療藥物，經由靜脈注射或皮下注射給藥。一些研究人員已使用口服製劑來治療毛細胞白血病患者。口服製劑具有約37-51%生物利用度和。

繼2017年歐洲藥品管理局（EMA）核准克拉屈濱片劑用於治療高活性復發緩解型多發性硬化症成人患者後，此藥物截至2020年7月已獲得超過75個國家的上市許可。克拉屈濱片劑於2019年被美國食品藥物管理局（FDA）核准用於治療復發型多發性硬化症 - 包括復發緩解型（RRMS）和活動性繼發性進展型（SPMS）- 作為替代藥物，適用於對既有治療藥物反應不足或無法耐受的成年患者。

個體於懷孕期間使用，可能會對胎兒造成傷害，因而被FDA列為妊娠D級（除非孕婦不用此藥會危及生命，且無其它較安全的藥物可取代時，才可勉強使用）。兒童使用的安全性和有效性尚未確定。隨後激活轉錄因子P53（一種腫瘤抑制蛋白），細胞色素c從粒線體釋放，最終導致細胞程序性死亡（凋亡）。

另一個酵素家族 - 5'-核苷酸酶 (5'-NT) 家族- 也能讓克拉屈濱去磷酸化，而導致其失去活性。這一組酶中最重要的亞型似乎是胞質5'-NT、c-5NCT1A和c-NT1B，它們具有胞質活性並且對嘌呤類似物具特異性。

克拉屈濱對於多發性硬化症的有效性可能是由於B細胞，特別是記憶B細胞的耗竭。在口服克拉屈濱治療多發性硬化症的關鍵3期臨床試驗（CLARITY）中，克拉屈濱選擇性去除80%的外周B細胞，而僅去除40-45%的CD4+ T細胞（輔助性T細胞）和15-30%的CD8+ T細胞（細胞毒性T細胞）。克拉屈濱在最近已被證明可誘導長期的選擇性抑制某些B細胞亞型，尤其是記憶B細胞。

斯克里普斯研究所於1991年2月開始與嬌生公司合作，推動克拉屈濱注射劑上市，嬌生公司於同年12月向FDA提交新藥申請，並於1993年被批准作為治療毛細胞白血病的孤兒藥，並於同年晚些時候在歐洲獲得於醫療用途的批准。

皮下注射製劑於1990年代初在瑞士開發，由瑞士藥廠Lipomed GmbH於2000年代將其上市

藥物治療毛細胞白血病的安全性
注射用克拉屈濱會抑制人體產生新淋巴球、自然殺手細胞和嗜中性球的能力（稱為骨髓抑制）。研究治療毛細胞白血病的數據顯示使用該藥物的人中，約70%會出現嗜中性白血球低下、約30%出現感染（其中一些人發展為敗血性休克）、約40%出現紅血球減少並出現嚴重貧血以及約10%血小板過少。嬌生公司子公司Ortho-Clinical於1997年提交克拉屈濱治療多發性硬化症的新藥申請，但與FDA討論後，均認為需更多臨床數據，而於1990年代末將申請撤回並於2002年與瑞士生物科技公司Serono S.A.展開合作。Ivax Corporation於2006年被梯瓦製藥收購，而默克集團於2006年收購Serono S.A.的藥品業務。

Ivax Corporation和 Serono S.A.於當年開發出一種克拉屈濱與環糊精組合的口服製劑，默克集團用其進行臨床試驗。默克集團於2009年向歐洲藥品管理局提交新藥申請，於2010年遭到拒絕，上訴也於2011年被駁回。

由於監管機構並不清楚藥物效益與風險的比值，而要求進行進一步研究，以解決在關鍵試驗中觀察到的嚴重淋巴球減少症和癌症病例等相關問題。

默克根據已完成的臨床試驗數據，確認癌症風險並沒增加，宣佈將再次尋求監管部門的批准。歐洲藥品管理局於2016年接受審查申請。其所屬的人用醫藥產品委員會（CHMP）於2017年6月22日採納正面意見，建議授予此藥物治療復發性多發性硬化症的營銷授權。

克拉屈濱片劑於2017年8月在歐洲獲得批准，用於治療高度活躍的復發緩解型多發性硬化症。隨後也被FDA批准用於治療復發緩解型和繼發進展型多發性硬化症。

用於治療多發性硬化症
根據克拉屈濱片劑在歐盟的標籤，適應症為治療根據臨床或影像學特徵定義的高度活動性復發性多發性硬化症成年患者：(i) 前一年復發且至少有一個T1加權釓強化病灶（T1 Gd+ lesion）或9個或以上的T2加權病灶（9 or more T2 lesions），同時正在接受另一種疾病改善治療，或(ii) 前一年有兩次或多次復發的患者，不論是否接受疾病改善治療。

孕婦禁用克拉屈濱片劑。育齡婦女在治療期間及最後一次用藥後6個月內必須使用有效避孕措施，避免懷孕。在CLARITY研究中接受克拉屈濱片劑（3.5毫克/公斤）的患者較使用安慰劑對照組的年復發率降低58%，且47%的患者在2年內沒表現出疾病活動的證據。在治療進入第24週即可觀察到臨床改善，且改善在兩年用藥期及總淋巴細胞恢復後仍能持續4年。對臨床試驗數據的事後分析顯示有89%的患者在治療兩年後仍未出現殘疾進展。

對CLARITY研究中患有非常活躍多發性硬化症的患者亞群進一步分析，顯示接受克拉屈濱片劑治療的患者的復發率降低67%，殘疾進展降低82%。同樣的，該族群的磁振造影（MRI）掃描顯示病灶負擔也出現臨床改善。

研究數據顯示克拉屈濱片劑治療組的復發率顯著低於安慰劑組，且這種差異在各個亞組中均表現一致。

此外，克拉屈濱片劑治療已被證明可顯著降低高度活動性復發緩解型多發性硬化症患者的腦萎縮率。回顧性分析顯示這種減少與殘障進展風險降低有關聯。

在臨床試驗中，較高的克拉屈濱片劑使用劑量並不會導致療效進一步改善，2年治療期後的額外療程也沒有導致療效進一步改善，但與3級和4級淋巴球減少症的發生率較高有關聯。

雖然治療後淋巴球計數最初會減少，但研究顯示除帶狀皰疹感染外，接受克拉屈濱片劑的患者的整體感染風險與接受安慰劑的患者相當。

據報導，接受克拉屈濱片劑治療的毛細胞白血病患者出現進行性多灶性白質腦病。

參見
罕用藥
嘌呤
有機氯化合物
強生品牌
世界衛生組織基本藥物

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