結核菌素

結核菌素(INN:tuberculin)的現代形式稱為"純化蛋白衍生物" (PPD),由多種蛋白質組合,透過皮下注射,用於診斷受測試者是否已感染結核病。

使用後常見的副作用有注射部位紅腫、瘙癢及疼痛。柯霍以其對結核病原因論的研究而聞名,他制定多項嚴謹的準則,協助建立病原體與其所引發特定疾病之間的聯繫,這些準則後來被命名為柯霍氏法則。 他最初認為結核菌素能治癒結核病,但後來被證明是錯誤的。

使用PPD(純化蛋白衍生物)的試驗已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。

醫學用途
PPD結核菌素被注射進入皮膚,以進行結核菌素試驗。在經過一段時間後,可測量注射部位腫脹程度,以確定免疫系統對結核病的反應程度。高度腫脹被視為已感染結核病的證據。目前全球公認的方法是由法國醫生於1907年率先開發的曼圖氏試驗 (Mantoux test)。然而這項實驗的可靠性一直要到1940年代PPD出現,取代粗製結核菌素後,才變得足夠。對於先前接種過卡介苗 (BCG) 或是感染過其他類型分枝桿菌屬的人,可能會出現偽陽性的結果(參見偽陽性和偽陰性)。如果將"可疑"的跡象視為陽性,其結果與其他方法具有可比性。雖然如前述,美國疾病管制與預防中心 (CDC) 和美國胸腔學會仍認為其可靠性較低,原因是進入皮膚的結核菌素量無法被準確判定。
*(Heaf test),這是一項與分叉刺入試驗類似的試驗,曾在英國使用。此法使用一種帶有六根針的彈簧加壓儀器。由於製造商認為生產這種儀器不符合經濟原則,已於2005年停產。

標準
PPD結核菌素是從經過滅菌、濃縮的培養過濾液中取得的非物種特異性分子的沉澱物。為比較不同批次PPD的效價,目前已有一系列"標準",讓其可使用稱為國際單位 (IU) 或是結核菌素單位 (TU) 的活性單位來衡量。IU是透過生物檢定法來定義:當用於相似的動物時,相同數量的國際單位應產生相同程度的反應。由於PPD主要用於曼圖氏試驗,做法的定義為經由皮下注射,其反應則以注射部位腫脹的大小來衡量。

第一個(也是目前的)PPD人類結核菌素國際標準是1939年建立的一批產品,稱為PPD-S。每個國際單位 (IU) 或結核菌素單位 (TU) 相當於PPD中0.02微克的蛋白質。由於學界一直擔心PPD-S的庫存最終會耗盡,因此已制定許多替代標準,並針對PPD-S進行校準,包括PPD-S2(目前的美國標準)、RT23(目前世界衛生組織(WHO)推薦用的標準)等。

PPD由來自結核桿菌的數百種不同蛋白質組成,生物檢定法並未能涵蓋批次間的全部差異。即使是針對同一標準,校準為相同"強度"的產品,在接受試驗的人員身上產生的反應仍可能出現細微差異。但最終並未如預期將死亡率降低。

結核菌素在1891年首次進行臨床應用時,導致多數患者出現持續4至5小時的發燒反應,症狀為發燒,伴隨嘔吐、寒顫或其他全身症狀。奧地利醫生發現曾接種馬血清或是天花疫苗者對二次注射結核菌素反應更為迅速及劇烈,而創造"過敏" (allergy) 用語來描述這種超敏反應。他隨後在結核病感染者中發現相同反應,而研發出以結核菌素測試個體是否感染結核病的方法。在臨床實踐中,免疫系統尚能運作的活動性結核病患者,通常對結核菌素呈陽性反應。然而,許多病灶已廣泛彌漫且病情進展迅速的重症患者,卻因免疫系統崩潰或過載,反而無法產生局部的皮膚反應,導致檢測結果呈陰性。這種現象在當時引發嚴重的誤解:由於體力尚存的輕症或康復者多呈陽性,而瀕死重症者多呈陰性,使大眾錯誤地將結核菌素反應視為衡量結核病"免疫保護力"的指標,而非僅是感染過的證明。

宣稱的療效
在羅伯·柯霍的時代,近七分之一的德國人死於結核病,因此在病原體被發現後,讓大眾對治癒充滿期待。當時唯一有效的傳染病藥物是治療瘧疾的奎寧。

柯霍於1890年柏林第十屆上出人意料地推出名為"結核菌素"的療法。他未公開療法所用的成分,這在當時並不罕見,而當時藥品通常不申請專利(除安替比林(一種鎮痛藥)為例外)。大眾對這位名醫深信不疑,反應熱烈,柯霍為此獲頒普魯士王國的紅鷹勳章

德國社會衛生學家描述於格來斯瓦德進行首次結核菌素接種時的盛況:醫院舉行如奠基禮般的儀式,主任醫師身著黑色禮服在月桂樹背景前發表演說,眾人為羅伯·柯霍發出雷鳴般歡呼!

羅伯·柯霍嘗試從這項公共資金資助的研究中獲利,要求政府資助專門的生產機構,並估計年利潤達450萬馬克,甚至暗示美國已向其開價。當時尚無藥品測試規範。柯霍聲稱已進行動物實驗,卻無法交出據稱被治癒的豚鼠。他似乎無視人們對結核菌素有更劇烈的反應(如發燒、關節痛與噁心)。德國細菌學家保羅·埃爾利希於1909年在推出首款合成化學療法藥物灑爾佛散(用於治療 梅毒)時,同樣採取了極度謹慎的態度。

作為檢測藥劑
克萊門斯·馮·皮爾凱於1907年將結核菌素進一步研發為診斷結核病的檢測藥劑,這是在羅伯·柯霍構想之外的成就。隨後,位於法蘭克福的赫斯特公司收購大量柯霍所產的結核菌素剩餘庫存,並在柯霍的學生領導下重新生產。

醫學界在臨床觀察到結核菌素的反應差異後,隨即研發出多種基於相同原理的新型檢測法。這些方法的目的在減少注射部位局部反應所引發的全身症狀,其中包括、、曼圖氏試驗以及卡爾梅特結膜試驗(Calmette test)。

引用文獻
外部連結

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