损伤相关分子模式（DAMP）是细胞内因创伤或病原体感染而受损或死亡的细胞释放的先天免疫反应的组成部分。它们也被称为危险信号和警报素，因為它們作為生物體的警告信號，提醒其細胞受到任何損害或感染。 DAMP是內源性危險信號，響應機械創傷或病原體對細胞的損害而釋放到胞外空間。一旦 DAMP 从细胞中释放出来，它就会通过与模式识别受体结合来促进非感染性炎症反应。炎症是先天免疫反應的一個關鍵方面。它用於通過清除受影響區域的有害入侵者並開始癒合過程來幫助減輕未來對有機體的損害。例如，细胞因子IL-1α是一种起源于细胞核内的 DAMP，一旦释放到细胞外空间，就会与 PRR IL-1R结合，进而引发对创伤或病原体的炎症反应，从而导致炎症反应。启动IL-1α的释放。许多DAMP是具有明确细胞内功能的核蛋白或胞质蛋白，在组织损伤后释放到细胞外。除了上述的核和细胞质DAMP之外，还有其他不同来源的DAMP，例如线粒体、颗粒、细胞外基质、内质网和质膜。。

概述
DAMP 及其受体的特征如下：来自移植外科医生，他们进行了一项前瞻性随机、双盲、安慰剂对照试验。对尸体同种异体肾移植受者施用重组人超氧化物歧化酶（rh-SOD）證明可以延長患者和移植物的存活時間，並改善急性和慢性排斥反应。他们推测该作用与SOD对同种异体移植肾初始缺血/再灌注损伤的抗氧化作用，从而降低同种异体移植肾的免疫原性有关。因此，自由基介导的再灌注损伤被认为有助于先天性和随后的适应性免疫反应的过程。

第二项研究提出了免疫系统通过一系列现在称为损伤相关分子模式分子 (DAMP) 与来自其他组织的正信号和负信号协同工作来检测“危险”的可能性。因此，这些论文预见了 DAMP 和氧化还原作用的現代意義，顯然對於植物和動物對病原體的抵抗力以及對細胞損傷或損傷的反應都很重要。儘管許多免疫學家早些時候注意到各種“危險信號”可以啟動先天免疫反應，但“DAMP”是由 Seong 和 Matzinger 在 2004 年首次描述的或 HMGB1，以及源自组织损伤后产生的细胞外基质的材料，例如透明质酸片段。

• 非蛋白质 DAMP 包括 ATP、尿酸、硫酸肝素和 DNA。

在人类中
蛋白质 DAMP

高迁移率组框蛋白1：HMGB1 是 HMG 蛋白家族的成员，是一种典型的染色质相关 LSP（无前导分泌蛋白），由造血细胞通过溶酶体介导的途径分泌。 HMGB1 是内毒素休克的主要介质 ，并被某些免疫细胞识别为 DAMP，从而引发炎症反应。 HMGB1 还可以通过上调CD80 、 CD83 、 CD86和CD11c以及骨髓细胞中其他促炎细胞因子（IL-1、TNF-a、IL-6、IL-8）的产生来诱导树突状细胞成熟。可导致内皮细胞上细胞粘附分子（ICAM-1、VCAM-1）表达增加。

DNA 和 RNA：除了细胞核或线粒体之外，DNA 的存在被視為 DAMP，並觸發TLR9和DAI介導的反應，從而驅動細胞激活和免疫反應。一些組織（例如腸道）的免疫反應會受到 DNA 的抑制，因為腸道充滿了數万億個微生物群，這些微生物有助於分解食物並調節免疫系統。在不受 DNA 抑制的情況下，腸道會將這些微生物群檢測為入侵病原體，並引發炎症反應，這對生物體的健康有害，因為雖然微生物群可能是宿主體內的外來分子，但它們對於促進宿主健康至關重要。

S100 蛋白： S100是钙调节蛋白的多基因家族，参与细胞内和细胞外调节活动，与癌症以及组织（特别是神经元）损伤有关。

非蛋白质DAMP

• 嘌呤代谢物：到达细胞外空间的核苷酸（例如， ATP ）和核苷（例如，腺苷）也可以通过嘌呤能受体发出信号，充当危险信号。细胞外 ATP 通过P2X7受体发出信号触发肥大细胞脱颗粒。同样，腺苷通过P1 受体触发脱颗粒。尿酸也是受損細胞釋放的內源性危險信號。与哺乳动物 DAMP 一样，植物 DAMP 本质上是细胞质，在细胞受到创伤或病原体损伤后释放到细胞外空间。植物和哺乳动物之间免疫系统的主要区别在于，植物缺乏适应性免疫系统，因此植物无法确定之前有哪些病原体攻击过它们，从而很容易对它们介导有效的免疫反应。为了弥补这种防御的缺乏，植物使用模式触发免疫（PTI）和效应触发免疫（ETI）途径来对抗创伤和病原体。 PTI 是植物的第一道防线，由PAMP觸發，在整個植物中發出細胞發生損傷的信號。與 PTI 一起，DAMP 也會針對這種損傷而釋放，但如前所述，它們不會像哺乳動物那樣引發炎症反應。 DAMP 在植物中的主要作用是充當移動信號來啟動傷害反應並促進損傷修復。植物中的 PTI 途徑和 DAMP 之間存在很大的重疊，並且植物 DAMP 有效地充當 PTI 放大器。 ETI 總是發生在 PTI 途徑和 DAMP 釋放之後，是對病原體或創傷的最後手段，最終導致程序性細胞死亡。 PTI 和 ETI 信號通路與 DAMP 結合使用，可快速向植物的其餘部分發出信號，以激活其先天免疫反應並抵抗入侵的病原體或介導創傷造成的損傷的癒合過程。

植物 DAMP 及其受体的特征如下：

各种疾病的临床目标
理論上，阻止 DAMP 的釋放和阻斷 DAMP 受體可以阻止受傷或感染引起的炎症，並減輕受影響個體的疼痛。這在手術期間尤其重要，手術有可能觸發這些炎症途徑，使手術完成起來更加困難和危險。 DAMP 的阻斷在治療关节炎、癌症、缺血再灌注、心肌梗塞和中风等疾病方面也具有理论上的应用。此外，DAMP 可以成為癌症的有用預後因素。這將改善患者分類，並通過 DAMP 診斷為患者提供合適的治療。 DAMP 信號傳導的調節可能成為減少炎症和治療疾病的潛在治療靶點。例如，在膠原誘導的關節炎囓齒動物模型中，施用中和 HMGB1 抗體或截短的 HMGB1 衍生 A-box 蛋白可改善關節炎。 HSP 抑製劑的臨床試驗也有報導。對於非小細胞肺癌，HSP27、HSP70 和 HSP90 抑製劑正在臨床試驗中進行研究。此外，dnaJP1（一種源自 DnaJ (HSP40) 的合成肽）治療對类风湿关节炎患者有疗效，且没有严重的副作用。总的来说，DAMP 可以成为多种人类疾病的有用治疗靶点，包括癌症和自身免疫性疾病。最后，DAMP 还通过诱导 NLRP3 促进肾纤维化，NLRP3 也促进 TGF-β 受体信号传导。

参考