结合性丙二酸及甲基丙二酸血症 ，又称丙二酸及甲基丙二酸联合尿症 （英语: Combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA），是一种以丙二酸和甲基丙二酸水平升高为特征的遗传性代谢性疾病。 然而，甲基丙二酸的含量超过了丙二酸。
症状和体征
CMAMMA的临床表型是高度异质性的，从无症状、轻度到重度症状都有。其潜在的病理生理学尚不清楚。文献中报道了以下症状。
- 代谢性酸中毒
- 昏迷。它作为丙二酰辅酶A合成酶负责将丙二酸转化为丙二酰辅酶A，作为甲基丙二酸辅酶A合成酶则负责将甲基丙二酸转化成甲基丙二酰辅酶A 。
线粒体脂肪酸合成缺陷
ACSF3作为丙二酰辅酶A合成酶，催化丙二酸转化为丙二酰辅酶A，这是线粒体脂肪酸合成（mtFASII）途径的第一步。虽然丙二酸会竞争性抑制复合体II并具有细胞毒性作用，但底物丙二酰辅酶A的缺乏反过来会导致线粒体蛋白丙二酰化减少，从而影响代谢酶的活性并改变细胞代谢。中间产物的缺陷可以延续到 mtFASII 的主要产物辛酰-ACP，辛酰-ACP 是生物合成硫辛酸所需的起始底物，也是氧化磷酸化复合体组装所需的起始底物，还是 β-氧化作用所需的内源性底物。因此，丙酮酸脱氢酶复合体和α-酮戊二酸脱氢酶复合物的脂酰化减少导致糖酵解通量减少，这是以糖酵解和糖酵解能力衡量。除此之外，丙酸也通过饮食被吸收，因为它天然存在于某些食物中，或者被食品工业作为防腐剂添加，特别是在烘焙食品和乳制品中。
此外，甲基丙二酸是在胸腺嘧啶的分解代谢过程中也会形成。
在体外，可以建立游离甲基丙二酸和丙二酸与神经毒性之间的联系。
在生育治疗过程中进行的携带者延伸筛查（ECS）也可以识别出ACSF3基因突变的携带者。
治疗
饮食
减少丙二酸和甲基丙二酸累积量的方法之一是改变饮食。根据 1998 年的知识，建议采用高碳水化合物和低蛋白饮食方式。这就需要采取医学治疗措施，如服用抗生素和泻药。
维生素 B12
由于某些甲基丙二酸血症对维生素 B12 有反应，因此有人尝试用维生素 B12 对 CMAMMA 进行治疗，也采用注射羟钴胺的形式，但以上做法没有取得任何临床或生化效果。在这方面，值得一提的是来自生物技术公司 Moderna 的mut甲基丙二酸血症候选疗法 mRNA-3705，该疗法目前正处于 1/2 阶段。
研究
1984 年，一项科学研究首次描述了丙二酰A脱羧酶缺乏引起的 CMAMMA。 2011 年，通过外显子组测序进行的基因研究发现，丙二酰a脱羧酶正常的 CMAMMA病因之一是ACSF3 基因。2016 年发表的一项研究显示，计算血浆中丙二酸与甲基丙二酸的比值为CMAMMA的快速代谢诊断提供了新的可能性。
魁北克新生儿血液和尿液筛查计划 ”使魁北克省成为 CMAMMA 研究的热点，因为它代表了世界上唯一没有选择偏差的患者队列。1975年至2010年间，估计有2695000名新生儿接受了筛查，其中3例检测到CMAMMA。然而，根据这一较低的检出率和杂合频率预测的检出率，很可能并非所有具有这种生化表型的新生儿都被这个筛查计划检出。随后，2019 年的一项研究发现了在魁北克省有多达 25 名 CMAMMA 患者。除一人外，其他所有患者都是通过该省新生儿尿液筛查计划而引起临床注意的，其中 20 人是直接发现的，4 人是在年长的兄弟姐妹确诊后发现的。
表型系列
下列疾病也会导致丙二酸和甲基丙二酸的生化水平升高：
- 丙二酸尿症
- 常染色体隐性遗传的智力发育障碍 69 。
参考文献
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