ErbB蛋白家族含有四种受体酪氨酸激酶，其结构与表皮生长因子受体（EGFR）（其首次发现的成员）有关。在人类中，该家族包括Her1（EGFR，ErbB1）、Her2（Neu，ErbB2）、Her3（ErbB3）和Her4（ErbB4）。基因符号ErbB源自与这些受体同源的病毒癌基因的名称：红细胞白血病病毒癌基因。人类中 ErbB 信号传导不足与多发性硬化症和阿尔茨海默症等神经退行性疾病的发展有关，而过多的 ErbB 信号传导与多种实体瘤的发展有关。
ErbB蛋白家族信号传导对发育很重要。例如，ErbB-2和ErbB-4基因敲除小鼠在妊娠中期死亡会导致与心肌心室小梁缺乏相关的心脏功能缺陷，并表现出周围神经系统的异常发育。在 ErbB-3 受体突变小鼠中，它们的心脏缺陷不太严重，因此能够在整个胚胎发育过程中存活更长时间。
- ErbB-4，也称为HER4，其化学式为：C7346H11432O2629N1818S86
v-ErbBs 与 EGFR 同源，但在配体结合胞外域内缺乏序列。
结构
所有四个 ErbB 受体家族成员在具有单链模块化糖蛋白的结构上几乎相同。该结构由含有大约 620 个氨基酸的胞外区或胞外域或配体结合区、含有大约 23 个残基的单个跨膜区和含有多达大约 540 个残基的胞内胞质酪氨酸激酶结构域组成。每个家族成员的胞外区由 L1、CR1、L2 和 CR2 4 个亚结构域组成，其中“L”表示富含亮氨酸的重复结构域，“CR”表示富含半胱氨酸的区域，这些 CR 结构域含有二硫键 CR1 结构域中有 8 个二硫键模块，而 CR2 结构域中有 7 个模块。ErbB 受体的细胞内/细胞质区域主要由三个亚结构域组成：一个具有大约 40 个残基的近膜结构域、一个包含大约 260 个残基的激酶结构域和一个由 220-350 个氨基酸残基组成的 C 末端结构域，这些结构域通过其酪氨酸的磷酸化而被激活 介导其他 ErbB 蛋白和下游信号分子相互作用的残基。
下图显示了ErbB家族蛋白的三维结构，使用Pdb文件[http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1NQL 1NQL] （ErbB-1）、[http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1S78 1S78] （ErbB-2）、[http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1M6B 1M6B] （ErbB-3）和[http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=2AHX 2AHX] （ErbB-4）：
ErbB 和激酶激活
ErbB 蛋白家族的四个成员在被潜在生长因子配体的子集激活后能够形成同源二聚体、异源二聚体和可能的高级寡聚体。
在配体与 ErbB 单体的细胞外结构域结合后发生二聚化，并且单体-单体相互作用建立激活激酶结构域中的激活环，从而激活 ErbB 细胞内部分激酶结构域中特定酪氨酸激酶的进一步磷酸化过程。由于 ErbB 家族成员的领域特异性和性质，这是一个复杂的过程。值得注意的是，ErbB1和ErbB4是ErbB蛋白家族中研究最多且完整的两个，它们形成功能性细胞内酪氨酸激酶。主要反式或自磷酸化的特定酪氨酸分子位于 ErbB 单体尾部区域的 Y992、Y1045、Y1068、Y1148、Y1173 位点。尽管存在许多潜在的磷酸化位点，但在二聚化后，这些位点中只有一个或更罕见的两个位点在任何时候被磷酸化。Ras-Raf-MAPK 通路是 ErbB 家族的主要信号通路，PI3-K/AKT 通路也是如此，两者都导致细胞增殖增加和细胞凋亡抑制。
遗传性 Ras 突变在乳腺癌中并不常见，但 Ras 可能通过 ErbB 受体的过表达在乳腺癌中被病理性激活。受体酪氨酸激酶的激活产生信号级联，其中 Ras GTPase 蛋白被激活至 GTP 结合状态。关于乳腺肿瘤，分别在 3-5% 和 20-25% 的原发性乳腺肿瘤中检测到 Akt 和 PI3K p110α 亚基的体细胞激活突变。帕尼单抗、西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和拉帕替尼等药物用于抑制它。西妥昔单抗是一种嵌合人的鼠免疫球蛋白G1单抗，以高亲和力结合EGFR并促进EGFR内化。这与获得性 c-MET 过表达有关，后者使 ErbB-3 磷酸化，进而激活 AKT 通路。帕尼单抗是一种具有高EGFR亲和力的人单抗，可阻断配体结合以诱导EGFR内化。尽管赫赛汀在大多数乳腺癌病例中效果良好，但尚未阐明为什么某些 HER2 阳性乳腺癌反应不佳。 研究表明，雌激素受体阳性乳腺癌的 FISH 检测比率较低，对这种药物的反应较小。
参考文献
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