萬古黴素

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| bioavailability = 可忽略不計 (口服)
| metabolism = 以藥物原形排出
| elimination_half-life = 4-11小時 (成人，腎臟功能正常)
6-10天(成人，腎臟功能受損)
| excretion = 尿液 (靜脈注射), 糞便 (口服)

| IUPAC_name = (1S,2R,18R,19R,22S,25R,28R,40S)- 48- {[(2S,3R,4S,5S,6R)- 3- {[(2S,4S,5S,6S)- 4- amino- 5- hydroxy- 4,6- dimethyloxan- 2- yl]oxy}- 4,5- dihydroxy- 6- (hydroxymethyl)oxan- 2- yl]oxy}- 22- (carbamoylmethyl)- 5,15- dichloro- 2,18,32,35,37- pentahydroxy- 19- [(2R)- 4- methyl- 2- (methylamino)pentanamido]- 20,23,26,42,44- pentaoxo- 7,13- dioxa- 21,24,27,41,43- pentaazaoctacyclo[26.14.2.23,6.214,17.18,12.129,33.010,25.034,39]pentaconta- 3,5,8(48),9,11,14,16,29(45),30,32,34,36,38,46,49- pentadecaene- 40- carboxylic acid
| C=66 | H=75 | Cl=2 | N=9 | O=24
| SMILES = C[C@H]1C@HO[C@@H]2C@H C@HNC@HN[C@H]5C(=O)N[C@@H]7c8ccc(c(c8)-c9c(cc(cc9O)O)C@H C@HCl)O4)O)NC7=O)C(=O)O)O)CC(=O)N)NC(=O)C@@HC)NC)O)CO)O)O)(C)N)O
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| StdInChI = 1S/C66H75Cl2N9O24/c1-23(2)12-34(71-5)58(88)76-49-51(83)26-7-10-38(32(67)14-26)97-40-16-28-17-41(55(40)101-65-56(54(86)53(85)42(22-78)99-65)100-44-21-66(4,70)57(87)24(3)96-44)98-39-11-8-27(15-33(39)68)52(84)50-63(93)75-48(64(94)95)31-18-29(79)19-37(81)45(31)30-13-25(6-9-36(30)80)46(60(90)77-50)74-61(91)47(28)73-59(89)35(20-43(69)82)72-62(49)92/h6-11,13-19,23-24,34-35,42,44,46-54,56-57,65,71,78-81,83-87H,12,20-22,70H2,1-5H3,(H2,69,82)(H,72,92)(H,73,89)(H,74,91)(H,75,93)(H,76,88)(H,77,90)(H,94,95)/t24-,34+,35-,42+,44-,46+,47+,48-,49+,50-,51+,52+,53+,54-,56+,57+,65-,66-/m0/s1
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萬古黴素（INN:vancomycin）是一種用於治療特定病原細菌感染的糖肽類抗生素，針對由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起的複雜皮膚感染、血液感染、感染性心內膜炎、骨骼與關節感染以及腦膜炎。

主要給藥途徑為靜脈注射，可透過監測血藥濃度來確定使用的正確劑量。人體對口服給藥方式的吸收效果極差。而個體在進行母乳哺育期間使用，對於嬰兒可能屬於安全。此藥物屬於糖肽類抗生素，透過阻斷病原細菌的細胞壁構建而發揮作用。它已名列世界衛生組織基本藥物標準清單之中。世界衛生組織（WHO）將萬古黴素歸類為對人類醫學極其重要的藥物。市場上已有此藥物的通用名藥物（學名藥）供應。萬古黴素是由土壤中發掘出，名為的菌類來生產。

由於耐萬古黴素腸球菌（VRE）日益增加，美國疾病管制與預防中心（CDC）附屬的醫院感染控制實踐諮詢委員會（Hospital Infection Control Practices Advisory Committee）因而制定使用指南，將萬古黴素限制用於以下適應症：

*治療由對青黴素耐藥的敏感生物所引起的嚴重感染，例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）及多重耐藥性（MRSE）、
*治療對青黴素嚴重過敏個體的感染、
*治療由艱難擬梭菌引起的偽膜性結腸炎，特別是在復發或感染對使用甲硝唑治療無反應的情況下（針對此適應症，萬古黴素採口服，而非靜脈注射）、
*治療對β-內酰胺抗生素嚴重過敏患者的革蘭氏陽性微生物感染、該藥物曾被用於預防此病症，但因副作用風險而不被推薦。

敏感性範圍
萬古黴素是治療由革蘭氏陽性菌引起的敗血症以及下呼吸道、皮膚和骨骼感染的最後一線藥物。幾種此藥物具醫學重要性細菌的最小抑菌濃度感性數據如下：

*金黃色葡萄球菌：0.25微克/毫升至4.0微克/毫升
*金黃色葡萄球菌（耐甲氧西林或MRSA）：1微克/毫升至 138微克/毫升
*表皮葡萄球菌：≤0.12微克/毫升至6.25微克/毫升

雖然萬古黴素曾被描述為窄譜抗生素，但多項研究已證實它可降低多種細菌的數量，包括對人類腸道非常重要的擬桿菌門成員及某些革蘭氏陰性菌。

靜脈給藥
監測血清萬古黴素濃度可將其導致的副作用降低，但其用處仍有爭議。臨床通常監測峰值與谷值，研究時則參考藥物濃度時間曲線下面積。其中谷值是監測毒性的最佳指標，常透過免疫分析來測量。萬古黴素潮紅症候群（Vancomycin flushing syndrome, VFS）（舊稱紅人症候群），使用周邊導管給藥時常見血栓性靜脈炎，中心靜脈導管雖可避免此問題，卻是上肢深靜脈血栓的誘因。

早期因提煉技術不完備，得到的不純萬古黴素具有顯著的腎毒性與耳毒性。隨後使用純化劑型的研究發現腎毒性已降至罕見（0.1%至1%）的程度，但毒性作用在併用氨基糖苷類抗生素時會加劇。其他罕見反應（<0.1%）有過敏性休克、（TEN）、、二重感染、血小板減少症、嗜中性白血球低下、白細胞減少症、耳鳴、眩暈及藥物超敏反應症候群（ DRESS syndrome）。萬古黴素亦可能誘發血小板反應性抗體，導致嚴重出血與紫癜。

雖然萬古黴素過往因受限於提煉技術不完備而含雜質，被視為具高毒性，但隨著1970年代MRSA的廣泛傳播，致使對此藥物需求量增加，而由於提煉技術精進，雜質得以去除，

口服
口服萬古黴素唯一獲准的適應症是治療偽膜性結腸炎，因為藥物必須經由口服才能到達大腸的感染部位。口服給藥後，使用者糞便中的萬古黴素濃度約為500微克/毫升（敏感的艱難擬梭菌菌株平均抑菌濃度為 ≤2微克/毫升，腸道內的藥物濃度是抑制細菌所需濃度的250倍）。

吸入（仿單標示外使用）
吸入型萬古黴素亦可經由霧化器使用（屬於仿單標示外使用），用於治療上呼吸道及下呼吸道的各種感染。

直腸給藥（仿單標示外使用）
萬古黴素經由，以治療艱難擬梭菌感染。

近年来学界改变治疗时万古霉素血药浓度水平的标准。早期的学者认为治疗期间，万古霉素的血药峰浓度应该在30-40毫克/升，最低浓度在5-10毫克/升。最新的建议为，在用于治疗炎症感染是，不需要限制血药峰浓度，最低浓度应该在15-20毫克/升。

化學
萬古黴素是一種分支三環化合物的糖基化，由放線菌門物種中的東方擬無枝酸菌所產生。

由於萬古黴素中的部分化學鍵的旋轉受阻，使其擁有多種化學性質不同的旋轉異構體，進而展現出阻轉異構現象。臨床藥物中所採用的形式，即是其熱力學上較穩定的構象異構體。

生物合成
万古霉素通过不同的非核糖体肽合成酶进行生物合成。七个基团通过氨基酸相互连接，非核糖体肽合成酶决定了氨基酸的排列顺序。在万古霉素的基团通过氨基酸组装之前，氨基酸首先要经过修饰。L-酪氨酸被修饰为β-羟基,氯-酪氨酸和4-羟苯基甘氨酸残基。另一方面，醋酸根被用来合成3,5-二羟苯甘氨酸的苯环。

非核糖体肽合成酶在不同基团连接时发挥作用，通过在氨基酸之间形成肽键的方式延长肽链。每个基团一般包括腺苷酰化结构域（A），肽载体蛋白结构域（PCP）以及肽键形成结构域（C）。在A结构域，特殊的氨基酸通过形成氨酰腺苷酶复合体的方式被激活，并与一个4`-磷酸泛酰巯基乙胺辅助因子通过硫酯化的方式结合。这个复合物随后被AMP运送至PCP。PCP利用结合的4'-磷酸泛酰巯基乙胺辅基来运送肽链和它们的前体。图片1显示了生物合成万古霉素所必需的基团。在万古霉素的生物合成中，还存在有其他修饰结构域如差向异构结构域（E），用来将某些氨基酸进行立体异构；硫酯酶结构域（TE）用来催化环化反应以及通过断裂硫酯键从而去除某些不需要的分子。

一种非核糖體多肽合成酶（包括肽合成酶CepA, CepB, 和 CepC）负责组装构成万古霉素的七肽结构。CepA, CepB, 和 CepC的结构与其他的肽合成酶（如表面活性肽合成酶以及短杆菌肽合成酶）非常相似。每个肽合成酶把不同的氨基酸按一定的顺序编码从而激活不同的结构域。CepA编码基团1，2和3，CepB编码基团4，5和6，CepC编码基团7。这三个肽合成酶的基因序列位于细菌染色体的起始段，长度为27kb。在这些酶的帮助下，β-羟基被引入到酪氨酸的2号和6号位，连接发生在5号环与7号环，4号环与6号环，以及4号环与2号环之间。另外，一种过氧化物酶将一个氯原子通过氧化反应连接到2号环与6号环上。及完整的萬古黴素分子。此目標最早由大衛·埃文斯（David Evans）於1998年10月達成，隨後K.C. 尼古勞（K. C. Nicolaou）與戴爾·博格（Dale Boger）也分別於1998年12月及1999年完成合成。博格於2020年進一步發表更能精確控制產物構造的合成方法。

作用機制
相互連結。]]

萬古黴素透過結合革蘭氏陽性菌（包括需氧菌及厭氧菌類型）細胞壁的基本構件來抑制其合成。

抗生素耐药性
内在性耐药
有一些革兰氏阳性菌被发现对万古霉素有内在性耐药。这些菌种属于明串珠菌属和微球菌属，但是这些细菌极少感染人类。大多数乳酸杆菌属菌种对万古霉素也有内在性抗性。）

大多数革兰氏阴性菌对万古霉素具有内在性抗性，因为大分子的糖肽不能渗透进革兰氏阴性菌的外膜。（除了一些非淋菌性奈瑟菌属菌种）。

後天性耐药
後天性抗万古霉素抗性是一个越来越严重的问题，尤其是对于像医院这样的医疗机构来说。作为抗革兰氏阳性菌感染“最后一道防线”，越来越多的抗万古霉素细菌将导致普遍性的致命性细菌感染。抗万古霉素肠球菌在1987年被发现，万古霉素抗性在90年代以及2000年后出现于常见致病微生物中，包括中介度耐万古霉素金黄色葡萄球菌以及抗万古霉素金黄色葡萄球菌和抗万古霉素艰难梭菌。有些人怀疑，应用于农业领域的另一种糖肽类抗生素阿伏霉素是导致抗万古霉素菌种出现的原因之一。

对万古霉素产生抗性的机制之一是肽聚糖骨架中NAM-肽和NAG-肽末端的氨基酸残基发生改变。一般末端的氨基酸为D-丙氨酰丙氨酸，是与万古霉素连接的部分。如果末端氨基酸残基发生改变，如变成D-丙氨酰乳酸或D-丙氨酰丝氨酸，那么万古霉素和NAM-肽或NAG-肽之间只有4个氢键发生相互作用。这一个氢键的缺失使二者的亲和力下降1,000倍。

在肠球菌属这个氨基酸残基改变的原因是相关酶的表达。在肠球菌属和粪肠球菌属，3个主要的耐药性变种的特征已经被详细的描述出来。

*变种A- 对万古霉素及替考拉宁有耐药性，在此两种药物的作用下被诱导分化出来。
*变种B- 耐药性水平低，由万古霉素诱导分化，但是仍然对替考拉宁敏感
*变种C- 临床重要性最低，仅对万古霉素有基本的耐药性。

新的抗生素如利奈唑胺和达托霉素的发展和应用预计将会延迟，但是在不久的将来，对所有已知抗生素均有耐受性的菌种一定会出现。

歷史
由禮來公司化學家領導的團隊於1953年從傳教士威廉·鮑（William M. Bouw）於婆羅洲森林採集的土壤樣本中首次分離出萬古黴素。產生該抗生素的生物最初被命名為Streptomyces orientalis（後重分類為東方擬無枝酸菌）。

該物質最初代號為"05865"，研發人員於1953年透過紙色譜法確認其具有的獨特的特性圖譜，而證實為新型抗生素。由於早期的純化法僅能達到82%的純度，溶解後會產生褐色液體，因此被稱為"密西西比河泥"（Mississippi mud）。

萬古黴素最初的適應症為治療耐青黴素的金黃色葡萄球菌。首位臨床患者在術後發生嚴重足部感染，在面臨截肢抉擇時接受05865的治療，最終成功保住傷肢並康復出院。由於臨床急需有效的抗葡萄球菌藥物，且當時未觀察到耐藥性發展，FDA對其啟動快速審查。藥物的通用名稱"vancomycin"的來源說法不一，一說源自"征服"（vanquish），另一說源自拉丁語"vanesco"（意為消失）。禮來公司於1958年開始以Vancocin為商品名稱於市場上銷售。

研究
萬古黴素粉末與聚維酮碘沖洗液聯合使用，可降低髖關節及膝關節關節置換手術中假體周圍感染的風險。

引用

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