地中海貧血

地中海貧血、珠蛋白生成障礙性貧血（Thalassemia）是一組遺傳性血液疾病，患者體內血紅蛋白生成不足。症狀因病型而異，可從完全無症狀到嚴重，甚至死亡。患者通常有輕度至重度的貧血（紅血球或血紅蛋白過低），因為此疾病會影響紅血球的生成與壽命。常見症狀包括疲倦、臉色蒼白、黃疸、尿液顏色變深；兒童的生長與發育也可能比正常遲緩。長期患病可導致多種併發症，例如骨骼變形、以及因鐵過載導致的心臟病、肝病和反覆感染，亦可在出生前透過產前檢查診斷。

治療方式取決於疾病類型和嚴重程度。臨床上將地中海貧血分為「輸血依賴型（TDT）」與「非輸血依賴型（NTDT）」，TDT 患者需定期輸血，NTDT 患者不需常規輸血，但在貧血危象時可能需要輸血。輸血的併發症包括鐵過載，進而引發心臟或肝臟疾病。國際地中海貧血聯盟將產前篩查與遺傳諮詢列為優先預防地中海貧血的策略，此建議基於治療過程痛苦，以及許多家庭無力負擔治療的客觀限制。

血紅蛋白結構生物學
正常人的血紅蛋白是由兩對珠蛋白鏈組成的四聚體蛋白：每兩條α樣鏈與兩條β樣鏈分別形成兩個αβ二聚體，再組裝成完整的血紅蛋白分子。每一條珠蛋白鏈均與一個含鐵的血基質分子結合。在整個生命過程中，α樣鏈與β樣鏈的合成維持平衡，比例相對恆定，不會有任何一方過量。

在發育過程中，血紅蛋白所包含的特定α樣鏈與β樣鏈受到嚴格的調控：

• 胚胎血紅蛋白：在胚胎發育的第4至6週開始表現，大約在第8週時消失，被胎兒血紅蛋白取代。
• 胎兒血紅蛋白（HbF）：從懷孕約8週開始生成，持續至出生，在足月新生兒的血紅蛋白中約佔80%。出生後頭幾個月內逐漸下降，至幼兒期以後佔總血紅蛋白比例低於1%。胎兒血紅蛋白由兩條α珠蛋白鏈和兩條γ珠蛋白鏈組成（α₂γ₂）。
• 成人血紅蛋白（HbA）：在胚胎及胎兒時期少量生成，是六個月以後兒童的主要血紅蛋白，在無血紅蛋白疾病的個體中佔總血紅蛋白的96–97%。成人血紅蛋白由兩條α珠蛋白鏈和兩條β珠蛋白鏈組成（α₂β₂）。

類型
根據血紅蛋白中受損的珠蛋白鏈位置，地中海貧血可分為兩大類：與。α 地中海貧血是由於α珠蛋白鏈的合成缺損所致；β 地中海貧血則是因β珠蛋白鏈的合成缺損而引起。除非進行子宮內輸血，否則患兒通常在出生前或出生後不久死亡。較不嚴重的α 地中海貧血則可能影響生長與發育。

乙型（β型）地中海貧血
的 HBB 基因（位於第11號染色體）發生突變，導致β珠蛋白鏈合成不足。β 地中海貧血的徵狀通常在出生後六個月內開始出現，此時體內胎兒血紅蛋白（HbF）的生成逐漸減少，而正常嬰兒在此階段會轉為製造成人血紅蛋白（HbA）。

δ 型地中海貧血
成人血紅蛋白中約 3% 為 HbA₂（α₂δ₂）。如同 β 型，編碼 δ 珠蛋白鏈的 HBD 基因突變會導致 δ 鏈生成減少，稱為 δ 地中海貧血。此型通常無臨床徵狀。以下幾種 β 型聯合具有臨床意義：

• 血紅蛋白 C/β 地中海貧血：常見於地中海及非洲人群，通常引起中度貧血伴脾腫大
• 血紅蛋白 D/β 地中海貧血：常見於印度西北部及巴基斯坦（旁遮普地區）
• 血紅蛋白 E/β 地中海貧血：常見於柬埔寨、泰國及印度部分地區，臨床表現類似 β 重型或中型
• 血紅蛋白 S/β 地中海貧血：常見於非洲及地中海人群，臨床表現類似鐮刀型貧血
• δβ 地中海貧血：一種罕見類型，δ 與 β 珠蛋白鏈生成均減少，通常無症狀

現代臨床分類：TDT 與 NTDT
基於管理需求，臨床上更常用輸血依賴型（TDT）與非輸血依賴型（NTDT）兩大分類。

TDT 包括 β 重型及嚴重血紅蛋白 E/β 地中海貧血，患者需終身規則輸血；NTDT 包括 β 中型、輕中度血紅蛋白 E/β 地中海貧血及血紅蛋白 H 病，患者無需常規輸血，但偶爾仍需輸血治療。需要強調的是，此分類具有流動性：約 13% 的 NTDT 患者在 10 年內會因持續低血紅蛋白（。由於部分地中海貧血高發國家對此病的認知不足，患者往往難以獲得適當的診斷與治療。雖然發展中國家設有一些診斷和治療機構，但多數並非由政府提供服務，僅有能力負擔費用的患者才能取得。一般來說，貧困人口僅能獲得有限的診斷檢查和輸血服務；在某些發展中國家，甚至幾乎沒有任何診斷或管理地中海貧血的設施。

未來研究方向
地中海貧血的未來研究主要集中於三個方向：優化現有基因治療平台、開發新型口服藥物以改善非輸血依賴型患者的治療，以及探索體內基因編輯等下一代技術以降低成本和提高可及性。

基因編輯技術的進化：儘管CRISPR-Cas9編輯BCL11A增強子已能有效重啟胎兒血紅蛋白，但該技術需對DNA進行雙鏈斷裂，存在潛在的染色體結構變異風險。新一代鹼基編輯（base editing）和先導編輯（prime editing）可在不切斷DNA雙鏈的情況下實現單鹼基置換，理論上更安全，已在臨床前模型中展現應用潛力。此外，利用脂質納米粒或病毒樣顆粒進行體內基因編輯（直接將編輯工具注入患者體內），有望將治療從複雜的離體操作簡化為一次性輸注，是降低成本的關鍵路徑。

新型藥物開發：對於無法或不願接受基因治療的患者，口服藥物仍是重要的研究熱點。丙酮酸激酶激活劑（如Mitapivat）透過改善紅血球能量代謝，已於III期試驗中顯著提升非輸血依賴型患者的血紅蛋白水平，為該群體提供了便捷的治療選擇。此外，作用於其他靶點（如DNMT1抑制劑）的新型胎兒血紅蛋白誘導劑亦在臨床前研究中顯示出潛力。

解決鐵過載的長期負擔：即使成功控制貧血，現有治療（尤其是長期輸血）導致的鐵過載仍對器官造成不可逆損害。開發更具特異性的鐵調素（hepcidin）模擬物或調節劑，以限制腸道鐵吸收，是減輕鐵負荷相關併發症的探索方向之一。

總體而言，未來研究的核心目標是提升治療的安全性、可及性，並填補非輸血依賴型患者的治療空白。

参考來源
外部連結
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