伊马替尼

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伊馬替尼（INN：imatinib），商品名 Gleevec 及 Glivec，是一種酪胺酸激酶抑制劑，用於治療慢性骨髓性白血病，胃腸道基質腫瘤等癌症，屬於第一代/舊一代標靶藥物。中文商品名為

（CML）的原因，可被伊馬替尼（紅色，小分子）抑制。]]

伊馬替尼是2-苯基氨基嘧啶衍生物，其功能如同若干酪氨酸激酶的特異性抑製劑。它佔據酪氨酸激酶（Tyrosine kinase，TK）活性部位，從而導致活性降低。有大量TK的酶在體內，包括胰島素受體。伊馬替尼特異於ABL（Abelson原癌基因）的激酶域，c-kit和PDGF-R（血小板衍生的生長因子受體）。慢性粒細胞白血病，費城染色體導致了ABL與BCR（斷點簇區）的融合蛋白，稱為BCR-ABL。由於這是現在一個組成型活性的酪氨酸激酶，伊馬替尼用於減少BCR-ABL活性。酪氨酸的活性部位激酶各自具有一個結合位點的ATP。由酪氨酸激酶催化的酶的酶活性是所述末端磷酸從ATP轉移至酪氨酸殘基上的基片，稱為蛋白酪氨酸磷酸化的一個過程。伊馬替尼通過結合ATP上接近BCR-ABL結合位點而工作，鎖死它以關閉或自抑制結構，因此抑制了酶的活性，該蛋白質的半競爭性。這一事實解釋了為什麼通過改變其平衡朝打開或活化其結構，許多BCR-ABL基因突變會導致抗伊馬替尼。伊馬替尼是相當有選擇性的BCR-ABL-它也抑制上述其它目標(c-kit和PDGF-R)。

簡單的說伊馬替尼的作用機制是對特異性酪氨酸激酶的ATP結合位點的競爭性和選擇性的封鎖，
:例如，B.Abl,Bcr-Abl,c-Kit和PDGF-Rezeptor。通過此阻斷磷酸基團向基板轉印。

為了生存，細胞需要通過蛋白質信號(訊息傳遞)，讓他們活著。一些蛋白質在此訊息傳遞中使用磷酸基團作為「開」的開關。此磷酸基團是由酪氨酸激酶酶化加入。在健康的細胞中，這些酪氨酸激酶的酶化，根據需要被接通或關閉。在費城染色體陽性慢性顆粒細胞白血病細胞中，一個酪氨酸激酶，BCR-ABL，被粘貼在「開」位置，並不斷地加入磷酸基團。伊馬替尼阻止這種BCR-ABL酶，並停止不斷地加入磷酸基團。其結果是，這些細胞停止生長，甚至死亡。

由於BCR-ABL酪氨酸激酶的酶只存在於腫瘤細胞中，而不存在於正常細胞中，伊馬替尼的工作原理，作為標靶治療的一種形式，只有癌細胞通過伊馬替尼藥物而死亡。

在這方面，伊馬替尼是癌症治療中的第一個，顯示這種標靶作用，而經常被援引作為研究癌症治療的一個範例。

藥物動力學
當給予伊馬替尼經口服被迅速吸收，並且有非常高的生物可利用度（口服劑量的98％到達血液中）。伊馬替尼的代謝發生在肝臟，藉由幾個同工酶的細胞色素P450系統的調節，包括在較小程度上和CYP3A4、CYP1A2，CYP2D6，CYP2C9、CYP2C19。其主要代謝產物「N去甲基哌嗪衍生物」，也很活躍。排除的主要途徑是在膽汁和糞便；只有一小部分的藥物在尿中排泄。大多數伊馬替尼作為代謝產物被消除；只有25％以不變的型式被消除。伊馬替尼及其主要代謝物各自的半衰期是18至40小時。

歷史
伊馬替尼於1990年代末由汽巴 - 嘉基的科學家（在1996年它與山德士合併成為諾華公司）發明，其主要由生物化學家尼古拉斯·萊登領導的團隊（包括伊麗莎白·布奇丹格和於爾格·齊默爾曼，和用其开展临床实验治療慢性粒細胞白血病的俄勒岡健康與科學大學的腫瘤學家德魯克）驅動。

其他主要的貢獻者包括醫生和科學家卡洛斯·甘巴科爾蒂-帕瑟里尼、意大利米蘭比可卡大學（于血液学方面）、英國倫敦哈默史密斯醫院的約翰·戈德曼，及斯隆· 凱特琳癌症紀念中心的查爾斯·索耶斯；并最终在德魯克醫師率領下的臨床試驗確認其在慢性顆粒性白血病的療效。

伊馬替尼是通過合理的藥物設計開發的。其後發現了費城染色體突變和過度活躍BCR-ABL蛋白，研究者篩選化學庫找到一種藥物，會抑制蛋白質。隨著高效篩選，他們發現2-苯基氨基嘧啶。然後對這個配体進行了測試，並通過引入甲基和苯甲酰胺基的修飾以賦予它增強結合性能，從而產生伊馬替尼。

藥物合成
交互作用
因為伊馬替尼主要由肝臟酶CYP3A4代謝，影響這種酶的活性的物質，會改變藥物的血漿濃度(簡稱CYP3A4抑制劑)。一個例子酮康唑增加伊馬替尼活性，因此有阻斷CYP3A4的副作用，同樣伊曲康唑、克拉黴素、氯黴素、利托那韋、奈法唑酮和柚子汁等等也是如此，相反的像利福平和聖約翰草降低了藥物的活性，因此會冒著治療失敗的風險。伊馬替尼還充當CYP3A4、2C9和2D6的抑製劑，增加了一些其它藥物如辛伐他汀、環孢素、、華法林、美托洛爾以及可能對乙醯氨基酚的血漿濃度。該藥物通過未知的機理也減少左旋甲狀腺素鈉的血漿水平。就像其他的免疫抑制剂，施用活疫苗是禁忌。

社會與文化
販賣的400毫克的Glivec片劑]]

經濟學
有超過100位癌症專家於2013年在醫學期刊《》上發表一封信，指出許多新型癌症藥物（包括伊馬替尼）的價格高得令人望而卻步，讓美國患者無力負擔，且這類藥物價格和利潤水平之高已到不符道德標準的地步。參與簽署的人包括伊馬替尼的研發者布萊恩·德魯克爾、和。他們提出伊馬替尼參考當時的標準治療藥物 - 干擾素的價格來制定售價，於2001年的一年索價為30,000美元（相當於2023年的51,622美元），諾華製藥以此價格將可在兩年內收回其最初的開發成本。他們提起當伊馬替尼無意間成為暢銷藥後，諾華製藥在2012年更將一年用藥價格提高到92,000美元（相當於2023年的122,098美元），當年公司該藥物銷售金額達到47億美元。也有其他醫生同樣對這種價格表示不滿。

根據一份分析報告，此藥物到2016年的平均一年用藥批發價已上升至120,000美元（相當於2023年的152,346美元）。而競爭新藥上市時的定價更高，諾華製藥隨之也提高其產品的價格。

一項由必治妥施貴寶製藥於2012年資助的經濟分析估計中，提起接受伊馬替尼治療的患者可延長7.5年至17.5年的預期壽命。

Gleevec100毫克片劑一片的國際價格為20至30美元之間，其通用名藥物（學名藥）價格便宜，可低至每片僅2美元。

諾華公司在印度的專利訴訟
諾華公司1998年在印度為伊馬替尼的專利權提出了訴訟，當時印度已同意加入世界貿易組織（WTO），並應由與貿易有關的知識產權協定（TRIPS）協議下的全球知識產權標準做為約束。諾華公司打了七年

根據印度專利法，2005年之前，印度只對藥物製造方法授予專利，而對藥物本身的化學成分並不授予專利。因此，在其他國家取得專利的藥物，印度公司可以通過其他生產方法生產較便宜的仿製版本。

根據世界貿易組織知識產權的有關條款，從2005年1月1日起，作為WTO成員國的印度應該結束過渡期，修改專利法，並開始給藥品的化學成分授予專利。

印度專利法修改之後，諾華公司生產的抗癌藥Gleevec（格列衛）在印度提出專利申請。然而，印度專利局於2006年1月拒絕了諾華的申請，理由是此藥為"已知物質的新形式"。 2006年5月，諾華就印度專利局的決議，向印度高等法院提出訴狀，並對印度專利法提出異議，認為印度專利法違反了WTO知識產權的相關規定。

根據印度製藥公司Cipla的報告，1998年該公司仿製生產的三種外國專利藥的複合製劑，在3年內5次降價，成為南非、巴西、泰國等國進口藥品的主要來源。，美國上市的17種抗艾滋病藥品，均已被該公司仿製。

此案在發達國家也引起了高度關注。2007年1月23日，為了觀察此案對國際社會的影響，歐洲議會就諾華訴印度政府一案舉行聽證會。來自不同政黨的歐洲議會議員、諾華公司駐歐盟代表、歐洲仿製藥企業聯盟代表、國際醫療人道救援組織無國界醫生、國際樂施會等組織的代表共40餘人參加了聽證。

聽證會上，諾華提出自己的申訴理由，認為這是一個知識產權保護的問題，而不是藥物可及性的問題。諾華可通過捐贈使患者得到格列衛。诺华称事實上，印度國內，在捐贈項目範圍中的慢粒白血病患者，已經有99%的人獲得免費的格列衛。諾華的捐贈項目已經為超過6600名印度患者和全球80個國家的19,000名患者提供了免費的格列衛。

國際專利法允許一國在特殊情況下實行專利強制許可（Compulsory license），對這種藥品進行仿製。

印度最高法院2013年判决維持印度專利局拒絕專利申請的决定。

其他
2018年7月在中國大陸上映的電影《我不是藥神》，电影改编自于2015年发生的陆勇案，片中虛構的藥物「格列寧」即為伊马替尼。

參考文獻
外部連結
*

氨基嘧啶

癌症治療

非受體酪氨酸激酶抑制劑
3-吡啶基化合物
世界衛生組織基本藥物
RTT
罕用藥

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