壞死

咬傷而造成的組織壞死]]

壞死（），又稱細胞壞死，被認為是一種由外部或內部物理性因素（例如熱力、應力和輻射等）、強鹼、強酸及毒物等化學性因素，以及內毒素和病原體等生物性因素誘發的永久性細胞或活體組織死亡，並且具有是混亂無序且基本上不可控（部分類型的壞死是可以被信號傳導通路所控制，例如死亡域受體和類鐸受體）的特徵，一旦發生則難以逆轉。它跟細胞凋亡不同，細胞凋亡是細胞正常性的死亡，通常對生物的身體及成長是有益的，而壞死通常是指因外在因素造成病理性或非正常的細胞死亡。

壞死並不是在2005年首次報道的「程序性壞死」（Necroptosis），兩者不能混作一說。程序性壞死是一種程序性細胞死亡，並且與細胞凋亡的病理學特徵截然不同，它的發生不由胱天蛋白酶主控，而且沒有線粒體細胞色素c的釋放：

*的特徵是在死亡組織中形成凝膠狀物質，令組織的結構得以維持。這種壞死模式通常出現在梗塞等缺氧或低氧環境中。凝固性壞死主要發生在腎臟、心臟和腎上腺等組織中。
*的特徵是已消化的壞死組織因酶性分解而發生溶解液化，並且形成粘性液體。
*可以被認為是凝固性壞性和液化性壞死的結合。
*是脂肪組織的特異性壞死。

鑒別
確定是否為壞死需要具有以下的條件：

首先，必須要在顯微鏡的觀察下呈壞死樣細胞的典型形態學特徵是必備條件。第二，要壞死細胞中的細胞膜完整性是否受到破壞。第三，壞死周圍組織的炎性反應是與細胞凋亡的重要區別特徵。第四，壞死中普遍存在的下游應答機制是自噬溶酶體的活化。第五點則是線粒體膜電勢和內質網應激的缺失。第六，部分壞死樣細胞的活性氧自由基濃度會增加，但是ROS的活性氧在壞死的發生及發展中沒有發揮關鍵性作用。第七，細胞的死亡是否能被necrostatin-1（一種特異性的RIP1抑制劑）特異性地抑制。最後，壞死通路激活的重要標誌是（RIPK1）和的相互作用和活化，以及（MLKL）的磷酸化。因此，在病理學上較容易鑒別壞死和凋亡。

調控機制
*第一是及信號傳導通路，而這信號傳導通路的關鍵步驟是RIP1與RIP3的活化和結合，以及的相互作用和活化，以及（MLKL）的磷酸化。在RIP1方面，其N末端的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性允許其參與壞死的調控，因為D和二者之間的相互作用被中斷，最終因胞內線粒體出現功能障礙而促使壞死的發生。在RIP3方面，其擁有自身磷酸化的激酶活性。TNF-R1在細胞接收到死亡信號後，會激活並將此信號傳遞至細胞內，而RIP1和RIP3接收到活化信號後，會啟動兩者的結合並開啟RIP1的磷酸化反應。RIP3同時開始自身的磷酸化。已磷酸化的RIP1-RIP3復合物作為壞死通路的關鍵信號分子，啟動下游的信號傳導通路，以及MLKL磷酸化和膜結合死亡執行程序，最終發生壞死。
*第二是RIP1/RIP3信號傳導通路。腫瘤壞死因子與TNF-R1在壞死信號的刺激下結合，形成（TRADD）可以為RIP1激酶提供結合位點。當RIP1加入TRADD後，就會形成膜相關復合物。RIP1在形成膜相關復合物後會被活化，並且與TAK1-TAB2復合物結合，接着（攜帶NEMO基因調節亞基）加入此復合物後，會形成更大的聚合物。聚合物中的IκB 激酶因發生磷酸化而促進核因子的釋放。TRADD和TRIP1同時間將從膜相關復合物上脫落，而caspase-8、和RIP3激酶則與膜相關復合物結合，最終形成新的膜相關復合物。在新的膜相關復合物形成後，MLKL作為RIP3的底物，會發生磷酸化並從單體變為寡聚體，接着從細胞質轉移到細胞膜，其N末端插入到細胞膜的結構內，並且與膜上的心磷脂和磷脂酰肌醇結合，因形成孔道而釋放細胞內的物質，以及鈉和鈣的內流，最終發生壞死。
*第三是PKC-MAPK-AP-1相關的信號傳導通路。蛋白激酶C經zVAD的誘導後，激活（MAPK）及，過程中會聯合細胞外信號調節激酶活化AP-1轉錄因子（AP-1），令其參與到壞死的調控和信號傳導中，並且承擔類似於RIP1/RIP3信號傳導通路中，重要信號因子NF-κB的角色。
*第四是ROS相關的代謝調控途徑，包括直接方式及間接方式。直接方式即由ROS阻斷細胞的能量代謝鏈，因細胞能量代謝出現障礙而直接引致細胞死亡。間接方式即ROS活化後對細胞器膜產生的損傷效應。在溶酶體及線粒體等重要亞細胞結構受到ROS的損傷而出現通透性的改變後，會導致細胞能量出現障礙和大量溶酶體的釋放及活化，誘發細胞的自我消化，從而加速細胞死亡。然而，ROS誘發的細胞死亡是壞死的主要執行程序，還是部分細胞發生的個別死亡現象尚有爭議，缺乏有說服力的證據來證實。

原因
外在因素
引起壞死的外部因素包括機械性創傷（對身體的物理損害會導致細胞破裂）、對血管的損害（可能會破壞相關組織的血液供應），以及局部缺血等。由於細胞破裂，極高或極低的溫度會導致壞死。

內部因素
引起壞死的內部因素包括玻璃體營養不良、神經細胞的損傷和麻痺。胰腺酶（一種脂酶）是脂肪組織壞死的主要原因。具有免疫屏障（腸粘膜）的細胞，由病原體誘導的壞死程序，可以減輕病原體通過受炎症影響的表面的入侵。病理學的特徵是細胞因子的分泌不足，而一氧化氮和活性氧類會伴隨著細胞的嚴重壞死性死亡，然而在生物體內可能存在兩種廣泛的壞死途徑。

治療
壞死的原因很多，故而治療是基於壞死的產生方式。治療壞死通常涉及兩個不同的過程，通常必須先處理導致壞死的根本原因，然後才能處理死亡組織。

*清創術是壞死的標準療法，通過手術或非手術手段清除死亡的組織。根據壞死的嚴重程度，其範圍可能從去除小塊皮膚到完全切除受影響的四肢或器官。以化學方法清除壞死組織是另一種選擇，其中酶清創劑分為蛋白酶解、及膠原酶，用於靶向死亡組織的各種成分。在某些情況下，採用幼蟲的蛆療法可以去除壞死的組織和感染。
*在心肌梗塞等局部缺血的情況下，對組織血液供應的限制會導致缺氧，並且產生活性氧類，而活性氧類會與蛋白質和膜發生反應，並且破壞蛋白質和膜，然而可以採用抗氧化劑來清除活性氧類。
*由物理因素引起的傷口（包括物理創傷和化學灼傷）可以用抗生素和抗炎性藥物治療，防止細菌感染和炎症，而保持傷口清潔免受感染也可以防止壞死。
*化學品和有毒物質（例如藥物、酸及鹼）與皮膚會發生反應，導致皮膚脫落及壞死。因此，治療包括鑑定和終止使用對皮膚有害的藥物，然後治療傷口（包括預防感染及儘可能使用免疫抑制療法，例如消炎藥或免疫抑製劑等）。以被蛇咬傷後的治療為例子，使用抗蛇毒血清可以阻止毒素的傳播，同時利用抗生素來阻止感染。

即使阻止導致細胞壞死的最初原因後，壞死的組織仍會保留在體內。機體對細胞凋亡的免疫反應（涉及細胞物質的自動分解和再循環），卻不會被壞死細胞的死亡所觸發的，因為凋亡途徑並不能正常運作。

植物
如果缺乏鈣就不能合成果膠，故而因不能結合細胞壁而阻礙了分生組織，最終導致莖、根尖和葉邊緣壞死。例如，由於存在着植物病原體，組織壞死可在阿拉伯芥中發生，而索諾拉沙漠中的仙人掌（如巨人柱和）等則經常形成壞死的斑塊。已經擁有p450排毒系統，使其能夠使用這些壞死斑塊中釋放出來的分泌物來築巢和餵養幼蟲。

另見
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*凍傷
*壞疽
*壞死性筋膜炎
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參考資料